經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是當(dāng)前應(yīng)用最為廣泛的冠心病治療手段。國內(nèi)外學(xué)者對于PCI術(shù)后嚴(yán)重出血和心肌梗死等不良事件對患者近期和遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)的影響已經(jīng)開展了廣泛的研究。雖然國內(nèi)外指南均推薦PCI術(shù)后給予雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT），但對于PCI術(shù)后DAPT仍有一些重要問題尚未解答，如在廣泛應(yīng)用第二代藥物洗脫支架的PCI時(shí)代，DAPT停藥后的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是否隨著時(shí)間推移而發(fā)生變化不同DAPT停藥的原因是否會(huì)影響心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)？2013年9月1日，《柳葉刀》（Lancet）雜志在線發(fā)表了前瞻性PARIS研究的兩年隨訪結(jié)果，這將有助于我們回答上述問題。

    研究目的及設(shè)計(jì)

    PARIS注冊研究的主要目的是觀察行PCI置入支架的冠心病患者的DAPT停藥方式及其與隨后臨床事件的關(guān)系。次要目的是確定與DAPT停藥相關(guān)的因素并評價(jià)其與出血和缺血事件的關(guān)系。

    該前瞻性、國際性、多中心、觀察性研究納入了2009年7月1日-2010年12月2日在美國和歐洲15個(gè)研究中心接受PCI治療的冠心病患者。所有患者在一處或一處以上冠脈成功置入支架且出院時(shí)給予DAPT治療。于置入支架后1、6、12和24個(gè)月進(jìn)行隨訪。

    PARIS研究預(yù)先設(shè)定的DAPT停藥方式包括醫(yī)生建議停用、暫時(shí)停用和中斷治療。醫(yī)生建議停用定義為醫(yī)生建議不再需要DAPT治療的患者停用抗血小板治療。暫時(shí)停用定義為由于外科手術(shù)需要而暫時(shí)停止抗血小板藥物治療，之后在14天內(nèi)恢復(fù)DAPT治療。中斷治療包括因出血或不依從停止抗血小板治療。根據(jù)停藥時(shí)間，進(jìn)一步將DAPT停藥分為短暫（1--5d）、暫時(shí)（6--30d）或持續(xù)停藥（>30d）。主要不良心臟事件（MACE）定義為心血管死亡、明確的或很有可能的支架血栓形成、心肌梗死或靶血管血運(yùn)重建。

    研究結(jié)果

    停藥方式：兩年隨訪期間最常見的DAPT停藥方式是醫(yī)生建議停用

    PARIS研究共納入5031例接受PCI治療的患者，最終5018例患者被納入研究。兩年隨訪期間，總體的任何DAPT停藥發(fā)生率為57.3%.醫(yī)生建議停用的發(fā)生率為40.8%,暫時(shí)停用的發(fā)生率為10.5%,中斷治療的發(fā)生率為14.4%.1年隨訪時(shí)的任何DAPT停藥、醫(yī)生建議停用、暫時(shí)停用和中斷治療的發(fā)生率分別為23.3%、11.5%、4.6%和9.8%.30天隨訪時(shí)的發(fā)生率分別為2.9%、0.6%、0.3%和2.1%.

    未停藥持續(xù)DAPT治療患者的平均治療時(shí)間為686d,建議停用者為（382±169）d,暫時(shí)停用者為（357±202）d,中斷治療者為（230±201）d.DAPT暫時(shí)停用的平均時(shí)間為（6.2±5.7）d.

    MACE發(fā)生率：74%的MACE發(fā)生于接受DAPT治療期間

    兩年總體MACE發(fā)生率為11.5%（事件數(shù)558例），大多數(shù)MACE（74%）發(fā)生于接受DAPT治療期間。1年時(shí)的MACE發(fā)生率為7.4%（事件數(shù)363例），30d時(shí)的MACE發(fā)生率為1.0%（事件數(shù)48例）。發(fā)生臨床事件前DAPT應(yīng)用狀態(tài)不同患者的兩年時(shí)心血管事件發(fā)生率見表。

    不同DAPT停藥方式MACE風(fēng)險(xiǎn)：醫(yī)生推薦停用降低MACE風(fēng)險(xiǎn)，中斷治療增加MACE風(fēng)險(xiǎn)

    不同DAPT停藥方式的估算MACE風(fēng)險(xiǎn)如圖所示。與持續(xù)DAPT治療者相比，暫時(shí)停用者的MACE校正危險(xiǎn)比（HR）為1.41（95%CI:0.94--2.12,P=0.10）。中斷治療者的MACE校正HR為1.50（1.14--1.97,P=0.004），中斷治療后7天內(nèi)、8--30天和30天以后的校正HR逐漸降低，分別為7.04（3.31--14.96）、2.17（0.97--4.88）和1.30（0.97--1.76）。相比之下，醫(yī)生建議停用的患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)降低（HR=0.63,0.46--0.86,P=0.004）。

    上述數(shù)據(jù)提示，在3種DAPT停藥方式中，醫(yī)生建議停用顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)，中斷治療顯著增加MACE風(fēng)險(xiǎn)（7天時(shí)風(fēng)險(xiǎn)最高，之后逐漸降低），而暫時(shí)停用DAPT（最長停用14d）未顯著增加MACE風(fēng)險(xiǎn)。在排除了置入裸金屬支架的患者之后和在采用不包括靶血管血運(yùn)重建的MACE定義時(shí)，得出了相似的結(jié)果。針對MACE的各組成成分--心血管死亡、明確的或很有可能的支架血栓形成、心肌梗死或靶血管血運(yùn)重建的單獨(dú)分析得出了與MACE總體分析相似的趨勢。

    在DAPT暫時(shí)停用或中斷治療后，共發(fā)生93例MACE事件，與預(yù)期的63.1例事件相比額外發(fā)生了29.9例事件，即總體MACE事件的5.4%在統(tǒng)計(jì)學(xué)上可歸因于DAPT暫時(shí)停用或中斷治療。心肌梗死、確切的或很可能的支架內(nèi)血栓形成、靶血管血運(yùn)重建和心血管死亡分別有15.0%、7.7%、4.1%和7.4%可在統(tǒng)計(jì)學(xué)上歸因于DAPT暫時(shí)停用或中斷治療。

    討論

    PARIS研究設(shè)計(jì)的主要優(yōu)點(diǎn)與局限性

    PARIS研究設(shè)計(jì)的主要優(yōu)點(diǎn)包括預(yù)先對所有DAPT停藥方式進(jìn)行嚴(yán)格定義，同時(shí)納入了所有符合標(biāo)準(zhǔn)的患者（all-comer），更加貼近真實(shí)世界的PCI臨床實(shí)踐模式。同時(shí)，分析方法考慮到了DAPT停藥隨時(shí)間變化的特點(diǎn)。

    PARIS研究設(shè)計(jì)的局限性包括該研究為觀察性設(shè)計(jì)，無法進(jìn)行因果關(guān)系分析，這可能對風(fēng)險(xiǎn)評估殘留了混雜因素的影響。另外，該研究未收集精神狀態(tài)、收入或種族等心理社會(huì)指標(biāo)的詳細(xì)信息，而這些指標(biāo)可能影響到DAPT治療的依從性和心血管風(fēng)險(xiǎn)。

    PARIS研究并不是對持續(xù)DAPT治療額外獲益的否定

    PARIS研究顯示，持續(xù)DAPT與醫(yī)生建議停用DAPT相比未能額外降低血栓風(fēng)險(xiǎn)。這一研究結(jié)果與以往發(fā)現(xiàn)的PCI后長期DAPT治療具有潛在保護(hù)作用相矛盾。其原因可能是延長DAPT治療的益處在置入第一代藥物洗脫支架（DES）的患者更明顯，第一代較第二代DES血栓事件發(fā)生率更高。而PARIS研究中更多患者置入了第二代DES,這可能部分解釋了持續(xù)DAPT未能額外降低血栓風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果。另外，醫(yī)生建議停用DAPT雖然顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)，但主要由血運(yùn)重建的差異所驅(qū)動(dòng)，可能提示存在治療偏倚。

    PARIS研究并不意味著醫(yī)生建議停用DAPT與降低心血管風(fēng)險(xiǎn)之間存在因果關(guān)系

    醫(yī)生建議停用DAPT降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的原因可能是醫(yī)生讓風(fēng)險(xiǎn)極低的患者停用了DAPT,因?yàn)榭紤]到這些患者停用DAPT后MACE風(fēng)險(xiǎn)更低。相比之下，繼續(xù)應(yīng)用DAPT的患者基線時(shí)并存疾病和情況更多，有心肌梗死、糖尿病史的患者比例更高，這可能會(huì)增加MACE發(fā)生。

    另外，從機(jī)制上來說，ACS是由不穩(wěn)定斑塊破裂，激活血小板，形成血栓所致。而血栓消失及血管內(nèi)皮徹底修復(fù)過程漫長，這決定了ACS長期DAPT治療的必要性和合理性。這是臨床醫(yī)生對ACS患者行抗血小板治療時(shí)需要考慮的。

    PARIS研究提示我們，DAPT后心臟事件的發(fā)生取決于導(dǎo)致停藥的臨床情況和原因。雖然PARIS研究顯示持續(xù)DAPT與醫(yī)生建議停用DAPT相比未能額外降低血栓風(fēng)險(xiǎn)，但是這可能與第二代DES時(shí)代血栓事件發(fā)生率較低有關(guān)。此外，由于PARIS的觀察性研究設(shè)計(jì)，因此無法得出醫(yī)生建議停用DAPT與降低心血管風(fēng)險(xiǎn)之間存在因果關(guān)系的結(jié)論?？傊?，PARIS研究為我們提供了PCI時(shí)代DAPT停藥方式和心血管風(fēng)險(xiǎn)之間復(fù)雜相互作用的寶貴數(shù)據(jù)。