作者：李青，武劍

    腦卒中已經(jīng)成為我國(guó)居民死亡的主要原因，發(fā)病率居世界首位，其高發(fā)病率、高病殘率和高病死率嚴(yán)重影響我國(guó)居民生活質(zhì)量，因此對(duì)腦卒中的預(yù)防和治療刻不容緩。由于人種差異，我國(guó)和日本的腦卒中患者較西方人種更易受高血壓的影響。近50年來(lái)，我國(guó)共進(jìn)行4次大規(guī)模的高血壓患病率調(diào)查，其結(jié)果顯示，高血壓患病率逐年升高，由1958年的5%升至2002年的18.80%,目前我國(guó)約有200x106例高血壓患病人群，每5名成人中即有1例高血壓患者。高血壓是腦卒中的主要病因，約有80%的腦卒中與高血壓相關(guān)，控制其他危險(xiǎn)因素后，收縮壓每升高10mmHg（1mmHg=0.133kPa）、腦卒中發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)增加49%,舒張壓每增加5mmHg、腦卒中發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)增加46%.由此可見，控制血壓是減少腦卒中發(fā)病率、病殘率和病死率的重要基石。近60年來(lái)，醫(yī)學(xué)界對(duì)于血壓的認(rèn)識(shí)逐漸提高，由此對(duì)腦卒中的影響也發(fā)生了重要變化。

    20世紀(jì)：明確高血壓與血管事件間的關(guān)系

    血壓升高致腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加

    早在1932年，Gunewardene即對(duì)血壓水平與腦卒中發(fā)病的關(guān)系進(jìn)行分析：對(duì)150例腦卒中患者的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，腦出血患者血壓水平均較高，尤其是舒張壓均高于115mmHg.20世紀(jì)40——50年代，在肺炎、結(jié)核病、流行性感冒等傳染病逐漸得到控制后，血管性疾病的發(fā)病率逐漸升高，其中心血管疾病一度成為美國(guó)人的頭號(hào)死亡***，由于當(dāng)時(shí)不明其發(fā)病原因，使醫(yī)學(xué)界束手無(wú)措。1948年，美國(guó)Framingham心臟研究（FHS）開始對(duì)血管性疾病進(jìn)行流行病學(xué)研究，經(jīng)過(guò)10年探索，確立了高血壓為心血管疾病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，但直至1970年方闡明高血壓與腦卒中之間的關(guān)系。經(jīng)過(guò)30余年在不同地區(qū)和不同人種中的印證，于2002年發(fā)表了前瞻性Meta分析：對(duì)來(lái)自全球61個(gè)國(guó)家的1x106名年齡40——89歲人群進(jìn)行平均為期12.70年的隨訪觀察顯示，診室收縮壓或舒張壓與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)呈連續(xù)、***、直接的正相關(guān)關(guān)系；若診室血壓為115/75——185/115mmHg,收縮壓每升高20mmHg或舒張壓每升高10mmHg,腦卒中并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)即成倍增加。2003年發(fā)表的亞太地區(qū)隊(duì)列研究協(xié)作組（APCSC）Meta分析顯示，亞洲人群診室血壓升高與腦卒中的關(guān)系較澳大利亞人和新西蘭人更為顯著。

    降壓治療可降低腦卒中發(fā)病和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

    （1）降壓治療與腦卒中一級(jí)預(yù)防：自20世紀(jì)70年代明確高血壓與腦卒中之間的關(guān)系后，高血壓預(yù)防與治療陸續(xù)開展，至80年代，開始圍繞高血壓的治療觀察腦卒中及其他血管事件的發(fā)生。上海老年高血壓硝苯地平試驗(yàn)（STONE）是我國(guó)開展最早的臨床研究，其結(jié)果顯示，針對(duì)高血壓患者進(jìn)行降壓治療，可使臨床事件減少60%.1998年開展的中國(guó)老年收縮期高血壓試驗(yàn)（Syst-China）的目標(biāo)人群為60歲以上的單純收縮期高血壓患者，予以尼群地平治療2年后，與對(duì)照組相比，尼群地平組患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降38%.醫(yī)學(xué)研究學(xué)會(huì)輕型高血壓治療試驗(yàn)（MRC-MH）和瑞典老年高血壓研究（STOP-H）亦提示降低血壓可以顯著減少腦卒中發(fā)生率。2003年，APCSC研究表明，收縮壓每降低10mmHg,60歲以下的高血壓患者發(fā)生腦卒中之風(fēng)險(xiǎn)即可降低54%、60——69歲患者降低36%、70歲以上患者降低25%,且以亞洲人群獲益最為顯著。美國(guó)預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估與治療高血壓全國(guó)聯(lián)合委員會(huì)第七次報(bào)告（JNC7）綜合既往各項(xiàng)大型有關(guān)高血壓的臨床研究和Meta分析，明確提出降壓治療可使高血壓患者腦卒中事件減少35%——45%,其中腦卒中獲益大于心血管事件。明確降壓治療對(duì)腦卒中有益后，研究者又將目光聚焦在不同抗高血壓藥物對(duì)血管事件的預(yù)防與治療作用的比較：老年收縮期高血壓項(xiàng)目（SHEP）主要以利尿劑作為觀察藥物，結(jié)果顯示，利尿劑可使腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低23%;降壓治療試驗(yàn)協(xié)作組（BPLTTC）的匯總分析分別對(duì)新型血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和鈣通道阻斷劑（CCB）與傳統(tǒng)抗高血壓藥物的心血管保護(hù)作用進(jìn)行比較，結(jié)果表明，與安慰劑組相比，新型血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可使腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低30%;盎格魯-斯堪的納維亞心臟終點(diǎn)試驗(yàn)（ASCOT）顯示，氨氯地平降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的效果明顯優(yōu)于β受體阻斷劑。此外，我國(guó)2005年發(fā)表的非洛地平降低并發(fā)癥（FEVER）研究結(jié)果表明，氫**與鈣通道阻斷劑聯(lián)合應(yīng)用可顯著降低高血壓患者腦卒中之發(fā)生率和病死率，其療效優(yōu)于氫**單藥治療。

    《中國(guó)高血壓防止指南（2010年修訂版）》指出：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑（ARB）、鈣通道阻斷劑、利尿劑和β受體阻斷劑等抗高血壓藥物均可作為治療高血壓的初始和長(zhǎng)期藥物，但需根據(jù)危險(xiǎn)因素、亞臨床靶器官損害和合并臨床狀況制定個(gè)體化治療方案。2003和2007年歐洲高血壓學(xué)會(huì)（ESH）/歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）高血壓指南均指出：降壓治療帶來(lái)的獲益歸因于降壓治療本身，不同抗高血壓藥物對(duì)不同原因轉(zhuǎn)歸的影響相似或僅存在微小差別。鑒于我國(guó)目前開展的臨床試驗(yàn)主要以二氫吡啶類鈣通道阻斷劑作為腦卒中一級(jí)預(yù)防藥物，而且高血壓指南對(duì)于腦卒中一級(jí)預(yù)防也以鈣通道阻斷劑為主，但仍需個(gè)體化治療方案，排除相關(guān)禁忌證。

    （2）降壓治療與腦卒中二級(jí)預(yù)防：對(duì)于已罹患腦卒中的患者，我國(guó)1995年發(fā)表的腦卒中后降壓治療研究（PATS）以既往有腦卒中（70%為缺血性卒中）或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）病史患者作為觀察對(duì)象，予以利尿劑吲達(dá)帕胺治療，其結(jié)果表明：吲達(dá)帕胺（2.50mg/d）組患者血壓降低5/2mmHg、腦卒中發(fā)生率降低29%,且療效明顯優(yōu)于安慰劑組。2001年發(fā)表的培哚普利預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)研究（PROGRESS）共納入來(lái)自亞洲、澳大利用或培哚普利單藥治療均可使腦卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)總體降低28%,其中培哚普利聯(lián)合吲達(dá)帕胺的降壓效果顯著優(yōu)于培哚普利單藥治療；進(jìn)一步亞組分析表明，來(lái)自中國(guó)和日本等亞洲國(guó)家的患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)下降幅度更為明顯。2005年發(fā)表的一項(xiàng)有關(guān)二級(jí)預(yù)防研究即依普沙坦與尼群地平降低腦卒中后發(fā)病率和病死率的比較（M0SES）研究，通過(guò)比較鈣通道阻斷劑與血管緊張素II受體阻斷劑療效而觀察腦卒中后血壓達(dá)標(biāo)和血管事件復(fù)發(fā)、全因死亡情況，結(jié)果顯示兩種藥物均可降低血壓，且使腦卒中復(fù)發(fā)事件明顯減少。目前，腦卒中二級(jí)預(yù)防藥物試驗(yàn)的證據(jù)雖不如一級(jí)預(yù)防充分，但就現(xiàn)有研究結(jié)果而言，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑和鈣通道阻斷劑均可有效降低腦卒中的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

    21世紀(jì)：全面衡量各時(shí)間段血壓水平以探討腦卒中降壓治療新策略診室血壓的局限性

    21世紀(jì)，對(duì)于高血壓的研究不再局限于明確血壓與血管事件的關(guān)系，亦不再拘泥于診室血壓的測(cè)量。盡管大量研究業(yè)已證實(shí)診室血壓與腦卒中、心血管之間存在明確的因果關(guān)系，但仍有許多研究者認(rèn)為，診室血壓存在局限性，不能代表特殊人群的血壓水平，如白大衣高血壓（WCH）、隱匿性高血壓（MH）或直立性低血壓人群。臨床醫(yī)師常高估白大衣高血壓的危險(xiǎn)分級(jí)和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，事實(shí)上，白大衣高血壓患者發(fā)生血管事件的風(fēng)險(xiǎn)與正常人群相近；但其低血壓發(fā)生率明顯高于正常人群。隱匿性高血壓患者發(fā)生血管事件的發(fā)生率與持續(xù)性高血壓患者相似，約為正常人群的2倍，但卻得不到相應(yīng)治療。直立性低血壓定義為站立3分鐘，收縮壓下降20mmHg以上或舒張壓下降10mmHg以上。由于直立性血壓測(cè)量的不便和中國(guó)國(guó)情的特殊性，門診患者數(shù)目龐大，臨床醫(yī)師不能為所有患者進(jìn)行直立性血壓測(cè)量，使直立性低血壓之陽(yáng)性檢出率偏低，有臨床證據(jù)表明，直立性低血壓為血管事件和全因死亡的重要預(yù)測(cè)因素。

    診室外血壓的測(cè)量方法及臨床意義

    （1）診室外血壓測(cè)量方法：鑒于診室內(nèi)血壓測(cè)量的局限性，診室外血壓測(cè)量逐漸體現(xiàn)出其重要性。診室外血壓測(cè)量可提供大量血壓數(shù)據(jù)，更接近血壓的真實(shí)測(cè)值，相對(duì)于診室血壓更真實(shí)、可靠。診室外血壓既可避免白大衣高血壓，又能及時(shí)發(fā)現(xiàn)隱匿性高血壓、直立性低血壓，尤其是家庭血壓監(jiān)測(cè)（HBPM）可連續(xù)測(cè)量數(shù)日、數(shù)月乃至數(shù)年的血壓變異。目前，診室外血壓測(cè)量主要通過(guò)24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ABPM）或家庭血壓監(jiān)測(cè)獲得。2013年，ESH/ESC高血壓指南進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)家庭血壓監(jiān)測(cè)的重要意義。

    （2）診室外血壓監(jiān)測(cè)的臨床意義：①24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)。2000年，日本發(fā)表的Ohasama研究是首項(xiàng)關(guān)于動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)與癥狀性腦卒中關(guān)系的研究，共納入1464例既往無(wú)癥狀性腦卒中病史患者，結(jié)果顯示，基線動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)呈線性關(guān)系，而且預(yù)測(cè)能力強(qiáng)于診室血壓，對(duì)于單純收縮期高血壓和混合性高血壓患者，最終結(jié)論相似。由此提出假設(shè)：是否控制好24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓即可更有效降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，且其效果優(yōu)于單純控制診室血壓。對(duì)于24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)獲得的龐大數(shù)據(jù)，可否從中發(fā)現(xiàn)與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)更為密切的數(shù)值，從而將降壓治療重點(diǎn)轉(zhuǎn)移至一天內(nèi)的某一時(shí)段。Pickering等對(duì)近年國(guó)際上隊(duì)列研究獲得的24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，指出日間血壓和夜間血壓均為腦卒中的***危險(xiǎn)因素，其中夜間血壓預(yù)測(cè)能力強(qiáng)于日間血壓，正常情況下，夜間血壓降低，血壓曲線呈“杓”形變化，夜間血壓較日間血壓平均下降10%——20%;然而對(duì)于高心血管病風(fēng)險(xiǎn)患者，以及既往有腦卒中和心臟病史的患者而言，夜間血壓降低并不明顯，甚至高于日間平均血壓。對(duì)于既往存在高血壓但未發(fā)生心腦血管病的患者，夜間血壓下降幅度較小者血管事件發(fā)生率高于夜間血壓下降幅度明顯者。老年患者除夜間血壓下降幅度小于正常人群，而且夜間血壓下降幅度超過(guò)正常人群者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)相應(yīng)增加。關(guān)于24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)提供的晨峰血壓測(cè)值，目前的各項(xiàng)研究結(jié)果尚不統(tǒng)一。歐洲老年收縮期高血壓試驗(yàn)（Syst-Eur）結(jié)果顯示，晨峰血壓升高與心血管事件降低有關(guān)；然而另三項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)所得結(jié)論恰好相反，認(rèn)為晨峰血壓升高與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，其中Ohasama研究顯示，晨峰血壓升高與腦出血關(guān)系密切。鑒于此，關(guān)于晨峰血壓與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系尚待更多隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。②家庭血壓監(jiān)測(cè)。家庭血壓監(jiān)測(cè)雖不能提供24小時(shí)血壓變化，但可以通過(guò)不同時(shí)間點(diǎn)的測(cè)量提供長(zhǎng)時(shí)間的血壓變化。2010年，Rothwell等發(fā)表在Lancet的關(guān)于進(jìn)一步分析ASCOT試驗(yàn)氨氯地平組和阿替洛爾組心腦血管事件差異的觀點(diǎn)引起廣泛關(guān)注。ASCOT試驗(yàn)對(duì)既往有高血壓病史的患者分別予氨氯地平或阿替洛爾，每3——6個(gè)月隨訪1次，平均隨訪5年。其結(jié)果顯示，氨氯地平組患者致死性和非致死性心腦血管事件發(fā)生率明顯低于阿替洛爾組，但兩組患者平均血壓差異不足以解釋結(jié)果的差異性。Rothwell等通過(guò)比較兩組患者隨訪期間血壓變異性，得出一個(gè)有趣的結(jié)論，即氨氯地平組隨訪期間血壓變異明顯低于阿替洛爾組，并以此來(lái)解釋兩組患者心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的差異性。此后，不同研究者就不同研究對(duì)象探討血壓變化與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系，其中絕經(jīng)后女性、腎臟疾病患者均得到相似結(jié)論。急性腦出血強(qiáng)化降壓II期試驗(yàn)（INTERACT-2）結(jié)果也顯示腦出血患者血壓變異性與不良預(yù)后的相關(guān)性。目前，關(guān)于血壓的概念已不僅局限于單純血壓測(cè)量，血壓的整體變化趨勢(shì)同樣體現(xiàn)了其與眾不同的地位，因此，家庭血壓監(jiān)測(cè)應(yīng)運(yùn)而生。

    21世紀(jì)以來(lái)，研究者們將目光由診室血壓轉(zhuǎn)向診室外血壓，并探究其與血管事件風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系。診室外血壓監(jiān)測(cè)作為診室血壓的重要補(bǔ)充，彌補(bǔ)了診室血壓的自身局限性，便于臨床醫(yī)師了解和掌握患者血壓水平，更加準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)血管事件風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)抗高血壓藥物的治療效果有更全面的認(rèn)識(shí)。然而，目前關(guān)于血壓監(jiān)測(cè)仍有多項(xiàng)指標(biāo)尚在探索中，如血壓變異性、晨峰血壓等，鑒于各項(xiàng)研究結(jié)果尚未統(tǒng)一，尚待更多的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

    未來(lái)：全面控制血壓，遏制腦卒中“井噴”

    隨著近50年來(lái)醫(yī)學(xué)界對(duì)血管事件病因的探索，高血壓作為腦卒中的一項(xiàng)重要可干預(yù)因素，已不容置疑，然而高血壓低診斷率、低知曉率、低控制率嚴(yán)重制約了腦卒中發(fā)病率、病死率的降低。醫(yī)學(xué)界不遺余力地通過(guò)各種方法全面了解高血壓，期望通過(guò)對(duì)人群血壓水平的控制，遏制目前腦卒中“井噴”之景。未來(lái)之路，除了臨床醫(yī)師的努力，更需患者及其家屬的配合，在提高高血壓診斷率、知曉率和控制率的基礎(chǔ)上，更加注重血壓的長(zhǎng)期診室外監(jiān)測(cè)，進(jìn)一步減少腦卒中發(fā)病率和病死率。

    作者單位：首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 北京市腦重大疾病研究院腦卒中研究所

   來(lái)源：中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志2015年1月第15卷第1期