——從循證醫(yī)學(xué)到臨床實(shí)踐

    劉健 北京大學(xué)人民醫(yī)院  郭靜萱 北京大學(xué)第三醫(yī)院

    急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）是以動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊破裂，血栓形成為主要特點(diǎn)的臨床綜合征。其主要治療策略包括血運(yùn)重建術(shù)，如冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI），冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG），以及保守治療策略。但是，無(wú)論選擇何種治療策略，口服抗血小板治療是其治療的基石，阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體抑制劑是主要的治療方案。在過去的十年中，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是臨床工作中的主要選擇。但是，隨著新型的、藥物活性更強(qiáng)的P2Y12受體抑制劑，如普拉格雷和替格瑞洛的相繼問世，以及隨后逐步發(fā)表的在基礎(chǔ)研究、臨床研究領(lǐng)域大量和重要的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，已經(jīng)顯著地改變了歐美權(quán)威協(xié)會(huì)有關(guān)口服抗血小板藥物指南推薦的級(jí)別和水平。同時(shí)，隨著新型口服抗血小板逐步在臨床應(yīng)用，為依據(jù)ACS患者的不同類型進(jìn)行合理的、個(gè)體化的治療帶來(lái)了更多選擇。

    本文通過復(fù)習(xí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和各類指南，以期為讀者歸納和推薦如何依據(jù)ACS患者特點(diǎn)合理選擇口服抗血小板藥物的類型。

    一、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者

    接受溶栓治療的STEMI患者：發(fā)生STEMI后接受溶栓治療的患者，應(yīng)首選聯(lián)合氯吡格雷治療，其證據(jù)源自于COMMIT和CLARITYTIMI-28兩項(xiàng)重要研究。普拉格雷或替格瑞洛用于溶栓治療尚缺乏前瞻性研究的數(shù)據(jù)。COMMIT/CCS-2研究是一項(xiàng)大樣本、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的臨床研究。研究共入組了45852例STEMI患者，旨在觀察聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷的抗血小板治療，及美托洛爾治療STEMI患者的有效性和安全性。其結(jié)果顯示，在溶栓治療的基礎(chǔ)上給予積極的抗血小板治療（氯吡格雷75 mg每日一次與阿司匹林聯(lián)用）與安慰劑相比，能夠進(jìn)一步降低STEMI患者的死亡率7%（P=0.03）；降低心肌梗死復(fù)發(fā)、腦卒中或死亡9%（P=0.002）。其中，在心肌梗死發(fā)病6小時(shí)內(nèi)到達(dá)醫(yī)院的患者獲益最大。CLARITY-TIMI-28研究是在北美洲、拉丁美洲和歐洲的23個(gè)國(guó)家進(jìn)行的一項(xiàng)大規(guī)模研究。該研究共入選了3491例發(fā)病時(shí)間在12小時(shí)以內(nèi)的STEMI患者。觀察在溶栓治療的基礎(chǔ)上使用標(biāo)準(zhǔn)治療方案（包括，阿司匹林、普通肝素、低分子肝素等），聯(lián)合氯吡格雷治療的安全性和有效性。研究結(jié)果提示，相比于安慰劑組，氯吡格雷組顯著降低了STEMI患者2——8天梗死相關(guān)動(dòng)脈（IRA）閉塞、出院死亡率或再發(fā)心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)36%（P<0.001）。同時(shí)，所有的研究亞組的研究結(jié)果具有一致性。隨訪30天時(shí)，氯吡格雷組降低了STEMI患者的心血管死亡、心肌梗死和需要進(jìn)行血運(yùn)重建的嚴(yán)重缺血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)20%（P=0.03）。

    接受直接PCI治療STEMI患者：在傳統(tǒng)意義上，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療是接受直接PCI的STEMI患者標(biāo)準(zhǔn)的口服抗血小板治療策略，但是，因?yàn)槁冗粮窭拙哂兴幬锲鹦鄬?duì)較慢、抑制血小板聚集的能力為中等強(qiáng)度等藥理學(xué)特征，在一定程度上影響了其臨床結(jié)局。新型P2Y12抑制劑具有快速起效、抑制血小板聚集的能力較強(qiáng)的特點(diǎn)，明顯改善了接受直接PCISTEMI患者的臨床結(jié)局。2010年，Bellemain—Appaix A薈萃分析了有關(guān)新型P2Y12抑制劑替格瑞洛、普拉格雷、坎格雷洛以及依利格雷項(xiàng)4項(xiàng)大型研究，共入選了13028例STEMI患者，比較新型P2Y12抑制劑與氯吡格雷在接受直接PCI的療效和安全性的差異。其結(jié)果表明，與氯吡格雷相比，所有新P2Y12抑制劑治療組均顯著減少了死亡率（比值比：0.78,P<0.03），主要心臟事件18%（P<0.001））。沒有增加主要出血事件（比值比：0.98,P=0.76）。PLATO研究的STEMI亞組分析提供了接受直接PCI治療的STEMI患者，應(yīng)用替格瑞洛與氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療不同效果的證據(jù)。結(jié)果顯示，相對(duì)于氯吡格雷，替格瑞洛降低了主要治療終點(diǎn)（包括，心血管死亡、心肌梗死和卒中），但是，未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異（P=0.07）。而在降低心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)（P=0.03）和降低總死亡率（P=0.05）方面，替格瑞洛的療效顯著優(yōu)于氯吡格雷。進(jìn)一步的分析表明，該亞組分析入選的6824例患者為就診時(shí)呈持續(xù)性ST段抬高的STEMI患者，而不包括就診時(shí)呈完全性左束支傳導(dǎo)阻滯（LBBB）720例、出院時(shí)診斷為STEMI的886例患者。若將此三類患者均納入本研究進(jìn)行分析，其結(jié)果顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著性差異[9.3% vs 11.0%,風(fēng)險(xiǎn)比（HR）0.85,P=0.02].

    二、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者

    藥物保守治療：臨床實(shí)踐中，對(duì)于那些沒有明顯心肌缺血證據(jù)的低危NSTEMI患者，可以采取藥物保守治療策略，而不行早期PCI術(shù)。常用的抗血小板方案是阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷。近來(lái)，隨著新型抗血小板藥物用于上述患者的有效性和安全研究的發(fā)布，為我們選擇不同的治療策略提供了可能。TRILOGY研究入選了7243例NSTEMI患者，年齡均<75歲，平均隨訪17個(gè)月。其結(jié)果顯示，相對(duì)于氯吡格雷組，普拉格雷組沒有降低接受保守治療患者的主要有效性終點(diǎn)事件，包括心血管死亡、心肌梗死或卒中（HR:0.91,95%CI:0.79——1.05,P=0.21），同時(shí)，增加了主要或輕度出血（普拉格雷組1.9%,比氯吡格雷1.3%,HR:1.54,95%CI:1.06——2.23,P=0.02）。據(jù)此，接受保守治療的NSEMI患者需慎重選擇普拉格雷治療。相反，PLATO研究的非介入性亞組共入選3143例NSTEMI患者，其結(jié)果顯示，相對(duì)于氯吡格雷組，替格瑞洛組顯著降低了主要有效性復(fù)合終點(diǎn)事件（12.0% vs 14.3%,HR:0.85,95%CI:0.73——1.00,P=0.04）和總死亡率（6.1% vs 8.2%,HR:0.75,95%CI:0.61——0.93,P=0.01）。同時(shí)，兩組在主要出血（11.9% vs 10.3%,HR:1.17,95%CI:0.98——1.39,P=0.08），非CABG相關(guān)性主要出血（4.0% vs 3.1%,HR:1.30,95%CI:0.95——1.77,P=0.10）等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。

    合并糖尿病患者的PCI:研究顯示，伴有糖尿病的ACS患者的血小板反應(yīng)性較高，其缺血事件和出血風(fēng)險(xiǎn)均增加，這類特殊人群的抗血小板治療策略需要予以關(guān)注。TRITONTIMI-38研究中，共有3146例伴有糖尿病接受PCI治療，其中，776例患者接受胰島素治療。其結(jié)果表明，與氯吡格雷比較，普拉格雷顯著減少了非糖尿病接受PCI治療患者的主要治療終點(diǎn)事件（包括，心血管死亡，心肌梗死和卒中）的風(fēng)險(xiǎn)（9.1%比10.6%,HR:0.86,P=0.02）。更加顯著地減少了未使用胰島素（12.2% vs 17.0%,HR:0.70,P<0.001）和使用胰島素糖尿病患者（14.3% vs 22.2%,HR:0.63;P=0.009）的主要安全性終點(diǎn)。普拉格雷增加了非糖尿病患者的主要出血和心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)（TIMI）出血（1.6% vs 2.4%,HR:1.43,P=0.02）；糖尿患者的出血風(fēng)險(xiǎn)沒有增加（2.6% vs 2.5%,HR:1.06,P=0.81）。相比于氯吡格雷，普拉格雷增加了伴有糖尿病接受PCI治療患者的臨床凈獲益（14.6% vs 19.2%,HR:0.74,P=0.001）。故認(rèn)為，普拉格雷更加適合用于伴有糖尿病準(zhǔn)備接受PCI治療的患者。2013年，Alexopoulos等發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性、單中心、單盲、交叉研究，研究共入選30例伴有糖尿病的ACS患者，上述患者均服用過氯吡格雷。隨后分為替格瑞洛組，90 mg每日兩次，以及普拉格雷組，10 mg每日一次。采用VerifyNow的檢測(cè)方法評(píng)估血小板反應(yīng)性（PR），反應(yīng)單位為P2Y12PRU.其結(jié)果顯示，服藥15天后，與普拉格雷相比，替格瑞洛顯著降低了患者血小板的反應(yīng)性（替格瑞洛組：PRU 45.2,95%CI:27.4——63.1;普拉格雷組：PRU 80.8,95%CI:63.0——98.7,P=0.001）。在PLATO研究的糖尿病亞組中，共入選了4662例糖尿患者，平均觀察隨訪9.1個(gè)月。研究結(jié)果顯示，相對(duì)于氯吡格雷，替格瑞洛減少了主要有效性復(fù)合終點(diǎn)事件（HR:0.88,95%CI:0.76——1.03），全因死亡（HR:0.82,95%CI:0.66——1.01）和支架血栓形成（HR:0.65,95%CI:0.36——1.17）。在HbA1c水平較高的患者中，替格瑞洛顯著降低了主要有效性復(fù)合終點(diǎn)事件（HR:0.80,95%CI:0.70——0.91），全因死亡（HR:0.78,95%CI:0.65——0.93）和支架血栓形成（HR:0.62,95%CI:0.39——1.00）。同時(shí)，沒有增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)（HR:0.95,95%CI:0.86——1.12）。目前，合并糖尿病的NSTEMI患者計(jì)劃接受PCI治療，根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)室和臨床試驗(yàn)的證據(jù)，建議選擇服用替格瑞洛。

    支架內(nèi)血栓形成：為了減少ACS患者行PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓的發(fā)生，一些研究在探索增加氯吡格雷的劑量和應(yīng)用新型口服抗血小板藥物的可能益處。Ferreiro等學(xué)者薈萃分析了TRITON-TIMI-38,PLATO和CURRENT-OASIS7臨床研究的數(shù)據(jù)，比較了上述新治療策略與傳統(tǒng)氯吡格雷劑量治療的有效性和安全性，其結(jié)果顯示，與氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)劑量組相比，普拉格雷組（2.4% vs 1.1%,HR:0.48,95%CI:0.36——0.64），替格瑞洛組（3.0% vs 2.2%,HR:0.73,95%CI:0.57——0.94）和高劑量氯吡格雷組（2.3% vs 1.6%,HR:0.69,95%CI:0.56——0.87）均顯著減少了支架內(nèi)血栓的形成。同時(shí)，PLATO研究的亞組分析顯示，與氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)治療相比，替格瑞洛組明顯減少了確定的支架血栓（2.0% vs 1.3%,HR:0.64,95%CI:0.46——0.88,P=0.0054），很可能的+確定的支架內(nèi)血栓（3.0% vs 2.2%,HR:0.73,95%CI:P=0.0142），以及可能的+很可能的+確定的支架血栓形成（3.8% vs 2.8%,HR:0.73,95%CI:0.59——0.92,P=0.0068）。因此，為了減少支架內(nèi)血栓的形成，目前推薦選擇替格瑞洛或普拉格雷，或者高劑量的氯吡格雷治療。

    合并慢性腎臟疾?。–KD）患者的PCI:既往的研究提示，ACS患者伴有CKD的機(jī)率較高。而一旦伴有CKD,ACS患者冠脈狀動(dòng)脈病變的程度較重，范圍彌漫，往往伴有嚴(yán)重鈣化，接受PCI術(shù)后的支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加。另外，CKD患者的肌酐清除率降低，腎臟的濾過功能明顯降低，這樣容易導(dǎo)致多種抗栓藥物代謝減慢，劑量累積而增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此，術(shù)前嚴(yán)格和全面地評(píng)價(jià)患者的臨床情況，合理選擇口服抗血小板藥物的種類和劑量顯得至關(guān)重要。在PLATO研究中，共入選了3237例血肌酐清除率<60 ml/min的CKD患者，其中，50%的患者年齡超過75歲。其結(jié)果顯示，與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組顯著降低了主要有效性復(fù)合終點(diǎn)事件，包括，心血管死亡/心肌梗死/卒中（22.0%比17.3%,HR:0.77,95%CI:0.65——0.90）。與腎功能正常的患者（n=1196）相比，合并CKD患者的臨床凈獲益顯著，包括，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)明顯減少（9.7% vs 8.9%,HR:0.90,95%CI:0.79——1.02）；顯著降低總死亡率（10.0% vs 14.0%,HR:0.72,95%CI:0.58——0.89）。而在主要出血、致死性出血以及非冠脈搭橋相關(guān)的主要出血方面兩者無(wú)差異（15.1% vs 14.3%,HR:1.07,95%CI:0.88——1.30;0.34% vs 0.77%,HR:0.48,95%CI:0.15——1.54;8.5% vs 7.3%,HR:1.28,95%CI:0.97——1.68）。

    三、既往存在卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者近年來(lái)，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療是既往罹患卒中/TIA的ACS患者抗血小板治療的標(biāo)準(zhǔn)治療。但是，上述聯(lián)合治療減少了近期患缺血性卒中/TIA患者的主要心血管事件，卻增加了致命性出血和主要出血。同時(shí)，有關(guān)新型抗血小板藥物普拉格雷的相關(guān)研究亦提示增加了患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，被一些指南列為高出血風(fēng)險(xiǎn)患者禁忌使用的藥物。在新近公布的PLATO研究的卒中亞組，分別入選了1152例既往罹患卒中/TIA和17458例未患卒中/TIA的ACS患者。治療1年后的結(jié)果表明，與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組顯著降低了主要有效性復(fù)合終點(diǎn)（19.0% vs 19.8%,HR:0.87,95%CI 0.66——1.13,P=0.84），具有相似的總死亡率（7.9% vs 13.0%,HR:0.62,95%CI0.42——0.91）。在安全性終點(diǎn)方面，兩組在PLATO定義的出血和顱內(nèi)出血的發(fā)生率方面均相似（14.6% vs 14.9%,HR:0.99,95%CI0.71——1.37）。

    四、高敏肌鈣蛋白（Hs-TnT）陽(yáng)性患者

    在NSTEMI患者的個(gè)體化治療的策略中，依據(jù)危險(xiǎn)分層進(jìn)行治療非常重要，同時(shí)，心肌損傷標(biāo)記物水平也具有重要的指導(dǎo)意義。目前，Hs-TnT被認(rèn)為比傳統(tǒng)意義上的TnT具有更高的高敏感性，它的濃度水平高低與NSTEMI患者抗血小板治療的預(yù)后具有相關(guān)性。PLATO研究的心肌損傷標(biāo)記物亞組中，對(duì)比了5357例接受血運(yùn)重建術(shù)和4589例接受單純藥物保守治療的NSTEMI患者，并對(duì)Hs-TnT水平與替格瑞洛和氯吡格雷療效的相關(guān)進(jìn)行了研究，隨訪的中位數(shù)為9.1個(gè)月。結(jié)果顯示，單純藥物保守治持組患者的心血管死亡、心肌梗死和卒中的風(fēng)險(xiǎn)隨著Hs-TnT水平的升高而增加（P<0.001），而血運(yùn)重建組的臨床事件發(fā)生率與Hs-TnT水平無(wú)關(guān)。同時(shí)，研究提示與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組顯著減少了Hs-TnT>0.014 μg/L患者的血運(yùn)重建和單純藥物治療的復(fù)合終點(diǎn)事件，包括心血管死亡，心肌梗死和卒中的發(fā)生率；Hs-TnT<0.014μg/L的患者，無(wú)論接受何種治療，兩組間的終點(diǎn)事件率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。本研究提示，對(duì)于高危的NSTEMI患者而言，無(wú)論是否接受血運(yùn)重建治療，服用替格瑞洛可以使患者更加獲益。

    來(lái)源：中國(guó)循環(huán)雜志2014年5月第29卷第5期