作者：北京協(xié)和醫(yī)院內分泌科 曾正陪

    罕見病是指那些發(fā)病率為萬分之一甚至百萬分之一的極其罕見的疾病。國際罕見病日（Rare Disease Day）由歐洲罕見病組織（EUR0RDIS）于2008年2月29日發(fā)起，以這個四年一次的日子意寓罕見病之“罕見”.“冰桶”挑戰(zhàn)使更多人知道了被稱為“漸凍人”的罕見疾病“肌肉萎縮性側索硬化癥”.但還有一些少見病還不被人們所認識，即使發(fā)病率為千分之一或萬分之一，但在有13億人口的中國，由于其人口基數(shù)大，幾萬、幾十萬、幾百萬的罕見/少見疾病的患病人數(shù)也是相當可觀的數(shù)字。由于對這類疾病的認識不夠，常常誤診、誤治，給患者和家庭帶來痛苦與不幸，給社會也增加了負擔。隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展和醫(yī)療診斷檢查技術水平的不斷提高，特別是對疾病譜發(fā)病機制認識的提高及開展的相關激素測定、高選擇性的影像學檢查、遺傳學和表觀遺傳學的研究等，使人們對少見病的認識有了顯著提高，意識到有些曾經被認為是少見的疾病，其實是由于未能認識并進行有效的檢測，導致未能做出正確診斷，故目前對有的少見疾病的患病率已進行了修正。
 

    在內分泌和代謝性疾病中，常見的糖尿病、肥胖、甲狀腺疾病已經是家喻戶曉，但是對垂體、腎上腺、甲狀旁腺和性腺等疾病，往往在一些中小型醫(yī)院和部分醫(yī)生中卻得不到正確的認識和診治。即使是對常見的高血壓，中國雖然已有2億多高血壓患者，但很多醫(yī)生對繼發(fā)性高血壓，特別是內分泌性高血壓、腎上腺性高血壓還了解不多，重視不夠。腎上腺性高血壓如果能被早期發(fā)現(xiàn)、正確診斷、及時治療，如一旦切除了產生高血壓的腎上腺腫瘤，或釆取針對激素產生過多所致高血壓的病因治療，則大多數(shù)患者的高血壓是可以被治愈或控制的。近年來由國內外多個?？茖W會制訂的，包括肢端肥大癥、垂體意外瘤、高催乳素血癥、庫欣綜合征、先天性腎上腺增生——21羥化酶缺陷癥、維生素D缺乏癥、Paget病、多囊卵巢綜合征等各種少見病的臨床診斷治療實踐指南對改變上述情況提供了有益的幫助。

    嗜鉻細胞瘤和副神經節(jié)瘤（PPGL）

    美國內分泌學會與美國臨床化學協(xié)會和歐洲內分泌學會聯(lián)合首次對少（罕）見的、產生高血壓的腎上腺和腎上腺外腫瘤即嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma）和副神經節(jié)瘤（paraganglioma）的診斷和治療制訂了臨床實踐指南，并在2014年6月美國第96屆內分泌年會（ENDO 2014）和第16屆國際內分泌學會（ICE）的聯(lián)合大會上公布，并同時登載在美國Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism上。

    嗜鉻細胞瘤和副神經節(jié)瘤（如果嗜鉻細胞瘤的腫瘤位于腎上腺外時，就定義為副神經節(jié)瘤，英文將二者共同簡稱為PPGL）是繼發(fā)性高血壓的少見類型，在普通門診高血壓患者中其患病率為0.2%——0.6%,通常PPGL可引起明顯的心血管并發(fā)癥甚至導致死亡。嗜鉻細胞瘤是1886年國外首次報告，北京協(xié)和醫(yī)院于1939年診斷國內第一例，到目前為止75年才共診治1000余例，但在國內外的單個醫(yī)療中心亦是診治PPGL病例數(shù)最多的醫(yī)院。

    “嗜鉻細胞瘤和副神經節(jié)瘤：美國內分泌學會臨床實踐指南”的主要制訂者之一，美國內分泌學會的前任主席，梅奧臨床醫(yī)學院及梅奧臨床中心內分泌、糖尿病、代謝和營養(yǎng)科主任William F. Young教授指出，PPGL是罕見的腫瘤，對大多數(shù)醫(yī)生來說，他們雖然在醫(yī)學院學習過有關知識，但在臨床上卻很少見過PPGL患者，而當他們見到疑診為PPGL的患者時，又不知道該如何檢測和診治。

    近年來，PPGL的診斷多是患者因其他原因做腹部影像學檢查而偶然發(fā)現(xiàn)的。PPGL常見的臨床表現(xiàn)是，盡管患者服用了3種或3種以上的降壓藥，高血壓仍然不能被控制，即稱為頑固性高血壓；有的患者還同時伴有發(fā)作性多汗、心悸、頭痛、震顫、蒼白等高腎上腺素能的癥狀和/或**性低血壓；也有患者的首發(fā)癥狀是在麻醉時出現(xiàn)高血壓或高血壓危象。

    因此，指南推薦對上述疑診為PPGL患者首先應通過生化試驗檢測血漿游離3-甲氧基腎上腺素（間變甲腎上腺素，metanephrines,MNS）或尿分次MNS的水平，并建議使用液相色譜質譜法或電化學檢測方法進行測定，測定結果前要考慮可能導致假陽性或假陰性結果的藥物及食物等影響因素，所有陽性結果均需要追蹤隨訪。對于多內分泌腺瘤病2型（MEN2）并有基因突變的PPGL患者還應定期檢測MNS.

    在腫瘤定位診斷方面，指南推薦CT作為一線影像學檢查，特別是胸、腹和盆腔的CT,也推薦在有轉移的PPGL,或對CT造影劑過敏的患者，以及需避免及限制輻射量的妊娠婦女可使用MRI.指南建議用123I-間碘卞胍（123I-MIBG）做PPGL患者的腫瘤功能和定位顯像及對有轉移的患者進行131I-MIBG治療。

    目前認識到PPGL的發(fā)生有家族遺傳性，已報道其發(fā)病與10余個基因的突變和DNA甲基化等表觀遺傳學的變化有關。指南制訂專家組推薦應對所有PPGL患者在指定的實驗室中進行相關基因檢測，而對副神經節(jié)瘤患者應檢測琥珀酸脫氫酶（SDHx）有無突變，特別對有轉移的患者應測定SDHB的突變。

    所有的功能性PPGL都應該進行術前藥物準備，以預防圍手術期心血管并發(fā)癥。手術前用α受體阻滯劑藥物準備至少2周，使血壓和心律正常，還應包括高鈉飲食和液體攝入來增加患者血容量，以便預防腫瘤切除術后發(fā)生嚴重的低血壓。指南推薦手術后應立即監(jiān)測血壓、心律和血糖水平，建議術后要定期測定血或尿的MNS水平。

    指南推薦對大多數(shù)嗜鉻細胞瘤應進行微創(chuàng)腹腔鏡手術切除腎上腺腫瘤；但對較大的腫瘤和有侵襲性的嗜鉻細胞瘤則需行開放性切除手術；而對副神經節(jié)瘤則均應行開放性切除手術。

    指南建議對全部患者應終生隨訪，以發(fā)現(xiàn)腫瘤有無復發(fā)或轉移；對患者要由多學科合作進行個體化評價管理和治療。

    指南指出，各科的臨床醫(yī)生都應當知道何時和如何檢測PPGL患者，但是一旦檢測試驗陽性，就應轉給內分泌科醫(yī)生做進一步的診斷和治療的綜合評價并進行。

    原發(fā)性醛固酮增多癥（原醛癥）

    腎上腺性高血壓的另一重要疾病是原發(fā)性醛固酮增多癥（原醛癥），最早由Coon于1955年首次報道，以前也認為是少見病，在高血壓人群中的患病率<1%,那時是以高血壓、低血鉀為診斷條件。但隨著對原醛癥發(fā)病機制的深入研究，認識到醛固酮的自主分泌增多和腎素活性的被抑制是其主要的病理生理改變，因此用醛固酮/腎素活性的比值（ARR）增高作為原醛癥的篩選試驗；選用靜脈或口服高鈉負荷試驗、氟氫化可的松、卡托普利抑制試驗中的1——2個作為確診試驗，以證實高鈉負荷和/或血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）不能抑制自主性分泌的高醛固酮水平；并行腎上腺CT和/或腎上腺靜脈釆血（AVS）測定醛固酮水平來鑒別原醛癥的主要病因是腎上腺腺瘤或者增生，則大大提高了原醛癥的診斷水平，特別是在正常血鉀和早期高血壓的患者中診斷了許多原醛癥患者并使之得到及時治療。

    目前原醛癥已經不是少見的高血壓，而是最常見的繼發(fā)性高血壓，在輕中度高血壓患者中占2%——8%,在重度高血壓或頑固性高血壓中則高達13%——23%,在糖尿病伴高血壓患者中也有14%左右被糾正診斷為原醛癥。美國梅奧診所（MayoClinic）近5年診治原醛癥患者的數(shù)量已增加了10倍。北京協(xié)和醫(yī)院1962——2014年50余年共收治住院原醛癥的患者2000余例，由以前每年診治10余例到現(xiàn)在每年診治100——200例，并證實了散發(fā)型和伴有家族遺傳類型的高發(fā)比例的KCNJ5基因突變的腎上腺腺瘤和增生的原醛癥患者。

    為了規(guī)范對原醛癥患者的診斷和治療，由美國內分泌學會聯(lián)合國際內分泌學會、國際高血壓學會、歐洲內分泌學會、歐洲高血壓學會、日本內分泌學會和曰本高血壓學會共7家專業(yè)學會于2008年共同制訂及公布了“原發(fā)性醛固酮增多癥患者的病例檢測、診斷和治療：內分泌學會臨床實踐指南”,William F. Young教授在2014年9月第四屆國際嗜鉻細胞瘤大會上指出：隨著醫(yī)學的發(fā)展，美國內分泌學會需要每5——6年對相關指南進行修改，目前已進行了原醛癥指南的修訂，并將于2015年初正式公布。

    該國際指南指出：原醛癥是繼發(fā)性高血壓的最常見病因，在高血壓人群中的患病率約為10%,其特征為高血壓、血漿醛固酮濃度（PAC）增高和尿醛固酮排泄增多、血漿腎素活性（PRA）被抑制；腎上腺分泌醛固酮瘤（APA）和雙側腎上腺增生（IHA）是原醛癥最常見的兩種類型，前者約占35%——40%,后者占60%左右。

    大部分原醛癥為散發(fā)性，但近年來對原醛癥的遺傳學研究結果證實有3種類型的家族性醛固酮增多癥（familial hyperaldosteronism,FH），即FH-Ⅰ，F(xiàn)H-Ⅱ和FH-Ⅲ：1966年發(fā)現(xiàn)的FH-Ⅰ型（GRA基因突變）在原醛癥中的患病率為0.66%——1%,但在兒童高血壓人群中可高達3.1%;1991年發(fā)現(xiàn)的FH-Ⅱ型在成年原醛癥患者的患病率為2.8%——6.0%;2008年報告病例及2011年發(fā)現(xiàn)的編碼G蛋白活化的內流鉀通道的KCNJ5基因突變所致的FH-Ⅲ型在西方國家的醛固酮腺瘤患者中占34%——47%,而在日本高達65%;北京協(xié)和醫(yī)院的檢測結果與日本相似。

    因此，指南推薦對血壓>160/100mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、有頑固性高血壓、高血壓伴自發(fā)性或利尿劑所致低血鉀、高血壓并發(fā)現(xiàn)腎上腺意外瘤、有早發(fā)高血壓或40歲以下發(fā)生腦血管意外的家族史和原醛癥患者一級親屬中，所有高血壓患者均應進行原醛癥的篩查。基于近年來的遺傳學研究，建議應對年輕和有家族史的原醛癥患者做相關基因如GRA或KCNJ5基因突變的檢測。

    鑒于近年來發(fā)現(xiàn)原醛癥患者的醛固酮過度分泌與心血管疾病的風險和病死率增加相關，以及加重腎臟損害等，故修改版將把篩查原醛癥的血壓值減低為>150/100 mmHg,并建議基層醫(yī)生/全科醫(yī)生應將疑診為原醛癥的患者轉診到?？浦行娜ピ\治。

    總之，醫(yī)學的發(fā)展和進步使我們對罕見病及少見病的認識提高，進一步加以重視和關注，則能減少誤診、誤治，才能不斷提高對罕見病和少見病的診斷和治療水平。

    （來源：中華內科雜志 2015年1月第54卷第1期，原標題《關注少見病和罕見病的診斷與治療》）