去年年尾，《肝臟病學(xué)》（Hepatology）雜志發(fā)表了一篇由中國(guó)人民**第302醫(yī)院王福生教授作為第一作者和通訊作者的特別文章（special article），將中國(guó)“沉重”的肝病負(fù)擔(dān)全面展示于眾：我國(guó)仍是乙肝大國(guó)，慢性乙肝治療仍面臨治療不規(guī)范、耐藥、停藥后復(fù)發(fā)等諸多問題，亟待新的治療方法來改善這一情況。在此背景下，王福生教授的團(tuán)隊(duì)不斷探索免疫療法治療慢性乙肝，并取得了一系列令國(guó)內(nèi)外矚目的成果，為疑難肝病的治療開辟了新的思路和方向?，F(xiàn)對(duì)王福生教授進(jìn)行專訪，在此與廣大讀者分享。

    1、對(duì)于我國(guó)乙肝治療面臨的諸多難題，您怎么看待？在此背景下，您又是如何提出“免疫細(xì)胞治療慢性乙肝”的科學(xué)命題和思路？

    王福生：我國(guó)目前對(duì)于慢性乙肝的規(guī)范治療尚存在問題，治療后乙肝表面抗原（HBsAg）轉(zhuǎn)陰率非常低，停藥后復(fù)發(fā)率高，所以須長(zhǎng)期治療、不能停藥，由此也產(chǎn)生了如患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重、耐藥、依從性差等諸多問題。在此背景下，突出體現(xiàn)了新治療方法的必要性和重要性。

    現(xiàn)有治療主要是利用藥物抑制乙肝病毒（HBV）**，但HBsAg和乙肝e抗原（HBeAg）很難轉(zhuǎn)陰，這是由于HBV感染使得患者免疫功能紊亂，不能很好地恢復(fù)。而耐藥及停藥后復(fù)發(fā)等問題也集中說明，提高患者機(jī)體抗病毒的免疫功能尤為重要。所以，包括免疫細(xì)胞治療在內(nèi)的免疫治療及最近研發(fā)的免疫調(diào)節(jié)藥物能夠促進(jìn)慢性乙肝患者免疫功能恢復(fù)，勢(shì)必成為未來很好的科學(xué)命題和思路，值得進(jìn)行相關(guān)工作。

    2、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）是慢性乙肝的新型生物治療手段，請(qǐng)您具體介紹此療法。若其他肝病中心希望開展此類治療，有哪些注意事項(xiàng)？

    王福生：我們利用CIK治療的患者中90%為慢性乙肝相關(guān)肝癌患者，而慢性乙肝和丙肝僅100多例，且均根據(jù)臨床適應(yīng)癥選擇而來。只有在病毒載量低、同時(shí)患者免疫功能可控制一部分HBV的情況下，自體CIK治療能表現(xiàn)出部分有效。

    而就治愈或停藥后避免復(fù)發(fā)、全面恢復(fù)慢性乙肝患者免疫功能的方面來看，CIK治療效果尚不理想。所以在前期有關(guān)慢性乙肝患者的免疫學(xué)研究及CIK治療基礎(chǔ)上，我們又建立了新的免疫學(xué)治療方法，包括目前正在進(jìn)行的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)，主要目的是提高患者體內(nèi)特異性抗病毒免疫應(yīng)答功能，這是CIK治療所不具備的。只有將患者的特異性抗病毒免疫應(yīng)答提高后，才有可能將HBeAg甚至HBsAg清除掉。之后再結(jié)合藥物治療，就可能達(dá)到長(zhǎng)久控制乙肝、停藥后不復(fù)發(fā)甚至完全治愈的目標(biāo)。

    此外，在進(jìn)行新的臨床免疫學(xué)治療方法包括免疫細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)時(shí)，首先要關(guān)注安全性，即選擇適合的患者進(jìn)行治療，在此基礎(chǔ)上再評(píng)估療效。慢性乙肝患者經(jīng)過抗病毒治療將HBV DNA**控制后，甚至是“大三陽”轉(zhuǎn)為“小三陽”后，再加入免疫治療，這樣可進(jìn)一步提高療效并長(zhǎng)期控制HBV,同時(shí)減少停藥后復(fù)發(fā)等問題。

    3、您曾將乙肝治療形象地比喻為“要經(jīng)過三座大山”,即抗病毒治療（有效抑制HBV）、保肝治療（阻斷肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化進(jìn)程）、免疫治療（提高機(jī)體抗病毒的免疫功能，實(shí)現(xiàn)HBeAg、HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化）。在臨床實(shí)踐中，這三者治療的關(guān)系如何平衡，應(yīng)如何優(yōu)化治療方案？

    王福生：“經(jīng)過三座大山”的實(shí)際意思是：第一，要跨越病毒學(xué)方面的問題，主要是抑制HBV DNA**，即病毒載量轉(zhuǎn)陰的問題；第二，要克服肝臟病理損傷的問題；第三，要克服機(jī)體免疫功能低下的問題。

    目前包括核苷類似物及長(zhǎng)效干擾素在內(nèi)的一線抗病毒藥物可較好地抑制病毒**，同時(shí)使肝臟病理損傷問題得到解決。但由于HBsAg和HBeAg的存在，患者機(jī)體免疫功能仍紊亂。所以目前“三座大山”中最難跨越的就是第3個(gè)，即怎樣使患者的免疫紊亂恢復(fù)正常、HBsAg轉(zhuǎn)陰。今后的免疫治療就是希望能夠增強(qiáng)患者的特異性免疫功能，從而增強(qiáng)機(jī)體抗病毒能力，使患者體內(nèi)的免疫功能恢復(fù)平衡，既能抑制病毒**，又能促進(jìn)HBeAg和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，真正達(dá)到康復(fù)狀態(tài)。

    4、您認(rèn)為在基礎(chǔ)科研向臨床研究進(jìn)行轉(zhuǎn)化時(shí)，應(yīng)該分幾步走？指導(dǎo)思想是什么？您又是怎樣做到這一點(diǎn)的？

    王福生：科研成果轉(zhuǎn)化實(shí)際上就是從基礎(chǔ)研究到臨床研究的轉(zhuǎn)化。第一步是在基礎(chǔ)研究到臨床研究之前進(jìn)行臨床前研究，包括找到一些臨床證據(jù)。我們目前所做的轉(zhuǎn)化主要是針對(duì)臨床上一些發(fā)病機(jī)制、治療難題進(jìn)行研究，這個(gè)階段對(duì)于臨床抗病毒治療及合理的免疫治療方案的制定有很大幫助。

    臨床在制定抗病毒治療方案時(shí)，要針對(duì)目前HBsAg轉(zhuǎn)陰率很低、患者停藥后復(fù)發(fā)的原因進(jìn)行病毒學(xué)等方面的基礎(chǔ)研究。在這個(gè)基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)某些相關(guān)指標(biāo)，并觀察改善這些指標(biāo)能否使臨床療效、患者生活質(zhì)量及治療時(shí)間等得到改善。所以第二步即是結(jié)合臨床過程中的具體問題進(jìn)行研究，改善臨床治療方案及提高療效。而第三步則是，當(dāng)發(fā)現(xiàn)某些病毒學(xué)或免疫學(xué)指標(biāo)后，在此基礎(chǔ)上研制藥物以達(dá)到治療效果。

    5、您在科研和臨床工作期間遇到的最大困難是什么？是如何應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)的？

    王福生：我感覺最大的困難是，到目前為止，慢性乙肝抗病毒治療療程太長(zhǎng)，不能達(dá)到長(zhǎng)期治愈，主要表現(xiàn)為體內(nèi)HBsAg不能很好地降低、轉(zhuǎn)陰。而對(duì)于如何解決這個(gè)問題，目前我們的研究已有了一些重要進(jìn)展。

    我認(rèn)為在應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)方面，首先要在理論上有所創(chuàng)新，即對(duì)于慢性乙肝患者整個(gè)治療過程中的病毒學(xué)和免疫學(xué)指標(biāo)及肝臟損傷如何變化，要有理論上的總結(jié)或假說，并以此進(jìn)行創(chuàng)新，例如我們提出的優(yōu)化抗病毒治療的“爬坡假說”就是如此。

    其次是技術(shù)上的集成和創(chuàng)新?，F(xiàn)已有能夠很好抑制HBV DNA**的抗病毒藥物，可使病毒載量轉(zhuǎn)陰，但HBsAg未能很好地降低。因此未來有必要建立新的、可行的免疫學(xué)治療技術(shù)，例如盡量用抗HBV的多克隆免疫活性細(xì)胞來治療慢性乙肝。再者，概念上還應(yīng)突破，即對(duì)于曾認(rèn)為是“禁區(qū)”的某些治療方法在概念上進(jìn)行突破。例如我們近期開展的慢性乙肝臨床多克隆免疫活性細(xì)胞治療就屬于此范疇。

    就我自己的團(tuán)隊(duì)來說，最近也進(jìn)行了很有效的工作。我們希望在近幾年中將以上所提到的3個(gè)“創(chuàng)新”更好地組織起來，有可能在慢性乙肝免疫細(xì)胞治療方面做出開創(chuàng)性工作。此外我希望疑難肝病的臨床平臺(tái)能更大一些，引進(jìn)和利用在此領(lǐng)域有聰明才智或造詣的杰出人才，同時(shí)采取創(chuàng)新的管理和組織機(jī)制。所有這些都有助于面對(duì)挑戰(zhàn)、獲得突破。

    我們很有信心在慢性乙肝治愈方面有所突破，我個(gè)人預(yù)測(cè)約5——10年之后，慢性乙肝可能達(dá)到完全治愈，且療效好、療程短（例如1年就可治好）。我希望這一天早日到來。

    6、面對(duì)多項(xiàng)榮譽(yù)和獎(jiǎng)項(xiàng)，如國(guó)內(nèi)首個(gè)奧田（Okuda）學(xué)者獲獎(jiǎng)?wù)?，您是如何保持?nèi)心平衡并繼續(xù)腳踏實(shí)地一路向前？

    王福生：所有已獲得的榮譽(yù)都是過去的，擺在我們面前還有最大的困難和問題，就是如何治愈慢性乙肝。與此相比，曾獲得的榮譽(yù)都算不了什么。對(duì)我來說，每一次進(jìn)步都意味著一次新的、零的開始。未來有一天，若真能將慢性乙肝治愈，那將是一個(gè)很大的跨越，就可以停下來好好總結(jié)一下了。但就目前情況來看，還不能停下來，也不值得為過去取得的一些榮譽(yù)而驕傲自滿。前面還有很多臨床困難要克服，還有很長(zhǎng)的路要走。我相信通過我們中國(guó)人自己的努力，一定會(huì)為我國(guó)龐大的乙肝患者恢復(fù)健康做出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。