β受體阻滯劑是治療心血管疾病最常用的藥物之一，但該類藥物在非心臟手術(shù)患者圍術(shù)期預(yù)防心肌缺血的應(yīng)用存在爭論。最近Bouri等發(fā)表薈萃分析，稱由于按照歐洲心臟學(xué)學(xué)會(huì)（ESC）的指南在圍術(shù)期應(yīng)用Β受體阻滯劑而導(dǎo)致大量患者死亡。中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)關(guān)注這一可能影響臨床實(shí)踐的爭論，于2014年2月起組織專家仔細(xì)評(píng)價(jià)相關(guān)證據(jù)，提出關(guān)于β受體阻滯劑在非心臟手術(shù)圍術(shù)期應(yīng)用的中國專家建議。

    一、爭論的由來

    β受體阻滯劑在非心臟手術(shù)患者圍術(shù)期應(yīng)用的隨機(jī)對(duì)照研究有11項(xiàng)，其中有影響力的主要是荷蘭超聲心動(dòng)圖負(fù)荷評(píng)價(jià)心臟危險(xiǎn)研究（DECREASE）和圍術(shù)期缺血評(píng)價(jià)試驗(yàn)（POISE），二者結(jié)果明顯不一致。

    DECREASE研究納入112例未用過β受體阻滯劑的高危血管手術(shù)患者，隨機(jī)分人比索洛爾組（n=59）或常規(guī)治療組（n=53）。比索洛爾從手術(shù)前至少1周（平均37d）開始服用，起始劑量為5mg/d,1周后如心律>60次/min則調(diào)整為10mg/d,一直用至術(shù)后30d.中期分析結(jié)果顯示，比索洛爾組和常規(guī)治療組的主要終點(diǎn)事件（心血管病死亡或非致死性心肌梗死）發(fā)生率分別為3.4%和34%（P<0.001），心血管病病死率分別為3.4%和17%（P=0.02），非致死性心肌梗死發(fā)生率分別為O和17%（P<0.001）。設(shè)計(jì)方案相似的DECREASE-Ⅳ研究得出相同結(jié)論。而在2011年，DECREASE研究的主要作者Poldermans涉嫌學(xué)術(shù)造假，使2項(xiàng)研究的可信度受到質(zhì)疑。

    POISE試驗(yàn)納入8351例接受非心臟手術(shù)的心血管病患者或高?；颊?，隨機(jī)分人琥珀酸美托洛爾緩釋片組（n=4174）或安慰劑組（n=4177），主要觀察終點(diǎn)是心血管病死亡、非致死性心肌梗死或非致性死心臟驟停。患者在手術(shù)前2——4h開始用藥，美托洛爾首次劑量100mg,術(shù)后6h服100mg,12h后再服200mg,以后200mg/d,直至術(shù)后30d.與安慰劑組相比，美托洛爾組患者的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著降低（HR=0.84,95%CI 0.70——0.99,P=0.0399），主要獲益是心肌梗死減少（HR=0.73,95%CI 0.60——0.89,P=0.0017）。但是美托洛爾組卒中事件顯著增加（HR=2.17,95%CI 1.26——3.74,P=0.0053），全因死亡率顯著增高（HR=1.33,95%CI 1.03——1.74,P=0.0317）。

    早年的薈萃分析顯示，β受體阻滯劑圍術(shù)期應(yīng)用有減少手術(shù)后30d心血管病事件的傾向。POISE試驗(yàn)發(fā)表后，薈萃分析顯示β受體阻滯劑雖能減少非致死性心肌梗死，但不能降低心血管病死亡率或全因死亡率，并且顯著增加非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)。

    2013年7月，Bouri和Francis等在英國心臟雜志在線發(fā)表匯總分析，納入9項(xiàng)“可靠的”隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)共10529例患者（兩項(xiàng)DECREASE研究被剔除）。結(jié)果顯示，術(shù)前起始β受體阻滯劑治療使全因死亡率增加27%（P=0.04），非致死性心肌梗死減少27%（P=0.001），卒中增加73%（P=0.05），低血壓發(fā)生率增加51%（P<0.00001）。他們推算，圍術(shù)期應(yīng)用β受體阻滯劑導(dǎo)致每年10000名英國人醫(yī)源性死亡。2014年1月他們又在歐洲心臟雜志在線發(fā)表文章，推算過去5年，由于按照指南在圍術(shù)期應(yīng)用（受體阻滯劑，導(dǎo)致80萬名歐洲人死亡。該文章很快被撤銷，但相關(guān)數(shù)據(jù)被媒體引用和片面解讀，造成不利影響。

    二、歐美指南的推薦和我們對(duì)證據(jù)的解讀

    美國心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ACC）和美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）曾多次發(fā)表非心臟手術(shù)患者圍術(shù)期管理指南，并于2009年更新β受體阻滯劑的推薦內(nèi)容，ESC也于2009年發(fā)表非心臟手術(shù)圍術(shù)期心臟管理指南。這些指南推薦高危患者在血管手術(shù)前按心律和血壓調(diào)整劑量使用β受體阻滯劑（Ⅱa類推薦），同時(shí)指出，不經(jīng)過調(diào)整劑量就常規(guī)使用大劑量β受體阻滯劑的做法非但無益，甚至可能有害（Ⅲ類推薦）。

    2013年Bouri等的薈萃分析發(fā)表后，ESC、ACC和AHA給予積極回應(yīng)，并發(fā)表聯(lián)合聲明指出，這3個(gè)學(xué)會(huì)正在撰寫新版圍術(shù)期管理指南；在過渡期間，對(duì)擬行非心臟手術(shù)的患者，不應(yīng)把起始β受體阻滯劑治療作為一種常規(guī)，而應(yīng)按個(gè)體化原則，仔細(xì)權(quán)衡利弊后決定。

    中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)專家組仔細(xì)閱讀和推敲了β受體阻滯劑在非心臟手術(shù)患者圍術(shù)期應(yīng)用的主要文獻(xiàn)，認(rèn)為這一領(lǐng)域迄今缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究。根據(jù)現(xiàn)有資料，非心臟手術(shù)患者術(shù)前起始β受體阻滯劑治療的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比尚不清楚，不宜常規(guī)采用。

    同時(shí)，不能全盤否定β受體阻滯劑圍術(shù)期應(yīng)用的價(jià)值。Bouri等的薈萃分析中，POISE試驗(yàn)所占權(quán)重極大，因此其結(jié)果主要源自POISE試驗(yàn)。POISE試驗(yàn)的方案有明顯缺點(diǎn)，要求從未用過β受體阻滯劑的擇期手術(shù)患者，一律在手術(shù)開始前2——4h才突擊使用大劑量β受體阻滯劑，沒有劑量調(diào)整過程。這種做法通常沒有必要，也與絕大多數(shù)地區(qū)的臨床實(shí)踐不符合，易引起嚴(yán)重低血壓和心動(dòng)過緩，增高死亡風(fēng)險(xiǎn)。

    Bouri等有關(guān)圍術(shù)期應(yīng)用β受體阻滯劑造成大量手術(shù)患者死亡的數(shù)具有夸大之嫌。首先，在臨床實(shí)踐中，很少有人采用POISE試驗(yàn)的用藥方案。其次，發(fā)表于2009年的歐美指南已發(fā)現(xiàn)POISE試驗(yàn)的問題，因此推薦β受體阻滯劑應(yīng)該在手術(shù)前至少1周，從小劑量開始（例如比索洛爾2.5 mg/d或美托洛爾緩釋片50 mg/d），根據(jù)心律和血壓調(diào)整劑量，注意避免低血壓和心動(dòng)過緩。如果按照這些要求做，或許不會(huì)重復(fù)POISE試驗(yàn)的結(jié)果。第三，真實(shí)世界研究的結(jié)果有一定參考價(jià)值。例如美國的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，在136745例非心臟手術(shù)患者中用傾向分?jǐn)?shù)配對(duì)方法選擇37805對(duì)患者進(jìn)行比較。與未用β受體阻滯劑的患者比較，使用β受體阻滯劑者手術(shù)后30d內(nèi)全因死亡率降低27%（P<0.001），心肌梗死或非致死性心臟驟停發(fā)生率降低33%（P<0.001），卒中發(fā)生率無明顯差別（P=0.45），有多項(xiàng)危險(xiǎn)因素的高?；颊攉@益更多。

    本文完稿之后，ESC和ACC/AHA分別發(fā)表了2014版的非心臟手術(shù)患者圍術(shù)期管理指南，這兩項(xiàng)指南中有關(guān)圍術(shù)期β受體阻滯劑應(yīng)用的推薦內(nèi)容與本文的建議基本一致（表1,2）。

    三、我們的建議

    中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)就非心臟手術(shù)患者在圍術(shù)期應(yīng)用β受體阻滯劑預(yù)防心肌缺血的問題給予如下建議：

    1.非心臟手術(shù)的患者圍術(shù)期起始β受體阻滯劑治療不屬常規(guī)，應(yīng)按個(gè)體化原則在仔細(xì)權(quán)衡獲益一風(fēng)險(xiǎn)后做出臨床決定。

    2.因心絞痛、冠心病、心力衰竭、有癥狀心律失常或高血壓等明確適應(yīng)癥而正在使用β受體阻滯劑的患者，圍術(shù)期應(yīng)繼續(xù)使用β受體阻滯劑。

    3.冠心病患者或有明確心肌缺血證據(jù)的高危患者，如尚未使用β受體阻滯劑，在擇期血管手術(shù)前可考慮根據(jù)心律和血壓使用β受體阻滯劑，注意劑量調(diào)整。

    4.擇期手術(shù)患者如考慮β受體阻滯劑治療，應(yīng)在術(shù)前至少2d（爭取1周）起始，從較小劑量開始，按心律和血壓逐步上調(diào)劑量[圍術(shù)期的目標(biāo)心律為60——80 次/min,同時(shí)收縮壓>100 mmHg],術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用。

    5.不推薦手術(shù)前短時(shí)間內(nèi)不經(jīng)劑量調(diào)整而直接大劑量β受體阻滯劑治療。