1928年，英國細菌學家弗萊明首先發(fā)現(xiàn)了世界上第一種抗生素--青霉素（Penicillin），然而在近一個世紀后這一特效藥的作用方式仍然神秘難解。人們知道，這一最古老且最廣泛使用的抗生素攻擊了負責構(gòu)建細菌細胞壁的一些酶。細菌細胞壁環(huán)繞著細胞膜，維持了細胞的完整性和形狀。一旦細胞壁遭到破壞，細菌就會死亡，使得我們能夠從感染中康復過來。
 

    如果近幾十年來沒有對青霉素和其他抗生素的耐藥出現(xiàn)，成為人類健康的一種嚴重威脅，那么這個故事早就該結(jié)束了。當科學家們在繼續(xù)尋找新的抗生素之時，他們卻仍不十分了解舊抗生素的作用機制。

    現(xiàn)在，美國哈佛醫(yī)學院微生物學和免疫生物學副教授Thomas Bernhardt 和同事們?yōu)檫@一故事添加了新章節(jié)。發(fā)表在12月4日《細胞》（Cell）雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，揭示了青霉素給予細菌毀滅性打擊的機制--這有可能促成一些新的方法來阻止耐藥。

    通過尋找青霉素在細胞壁中的未知靶點，Bernhardt 和他的研究小組發(fā)現(xiàn)這些藥物不僅僅只是阻斷了細胞壁組裝。青霉素和它的衍生物還啟動了細胞壁構(gòu)建機器一種有毒的功能故障，使得細胞進入到無效的構(gòu)建循環(huán)中，然后直接破壞了細胞壁。這一下游的死亡漩渦耗盡了細胞生存所需的資源。

    Bernhardt 說：“它似乎是我們所擁有的最好的一些抗生素的共同點：它們不僅抑制了所靶向的酶；實際上還轉(zhuǎn)變了這一靶標，導致它所產(chǎn)生的活性變得有毒。我認為了解這一藥物的作用機制非常重要，它也教會了我們從根本上了解細菌構(gòu)建細胞壁的機制，由此我們可以找到一些新的方法來阻礙這一過程。”

    青霉素和類似藥物（β-內(nèi)酰胺類抗生素）均源自于由進化了一些有效途徑來殺死細菌的真菌所生成的天然抗生素。這些藥物阻止了細菌正確地構(gòu)建它們的細胞壁。

    細胞壁組裝過程可分為兩個組成部分：合成新的連接糖鏈，然后將它們連接在一起。β-內(nèi)酰胺類藥物通過阻斷酶構(gòu)建交聯(lián)，削弱細胞壁來起作用。細胞壁無法連在一起，因此細菌細胞破裂死亡。

    有關(guān)細菌與青霉素斗爭的這一總體框架早已眾所周知，但還丟失了一些分子細節(jié)。在阻斷交聯(lián)過程后還發(fā)生了什么促進了細菌細胞死亡？

    為了闡明這一過程，Bernhardt 和論文的主要作者、博士后研究人員Hongbaek Cho一起，利用了只靶向細胞壁組裝過程中一種酶的特殊青霉素衍生物。他們通過遺傳操控研究對象大腸桿菌生成了這一對于大腸桿菌細胞生命非必要的酶。

    讓他們吃驚的是，科學家們看到用青霉素靶向這種非必要的酶仍然殺死了細胞。這一研究發(fā)現(xiàn)是一個難題。從細胞中除去這種酶完全不會對細胞造成損害。然而，當它存在并被藥物所結(jié)合時，細胞就會死亡。

    研究人員發(fā)現(xiàn)，問題的根源在于藥物不僅抑制了這種酶，還導致了它功能失常，通過這種方式讓它的活性產(chǎn)生毒性。他們發(fā)現(xiàn)細菌仍然生成了新的細胞壁糖鏈，但由于連接遭到破壞，它們立刻被降解，導致了一種無效的循環(huán)建立和分解細胞壁。

    這表明盡管細胞具有許多構(gòu)建細胞壁的分子機器，這些藥物只需要擊中其中的少數(shù)就可以耗盡來自其他地方的資源。

    “通過這種無效循環(huán)，你可以抑制某些機器，它們耗盡細胞資源抑制了藥物沒有靶向的一些機器。不只是作為一種阻斷細胞壁合成的簡單抑制劑，此時你的藥物變得更加有效。以這種方式利用這種藥物你可得到更大的回報。”

    青霉素很強大，但它仍然易受耐藥性的影響。當細胞壁瓦解時，細菌會做出抵抗用β-內(nèi)酰胺酶（beta-lactamase）來切割β-內(nèi)酰胺分子，使得它們無法附著到靶標上。

    在了解到青霉素的作用機制后，科學家們還更一步地認識了細菌是如何開啟β-內(nèi)酰胺酶來抵抗青霉素的。他們猜測一種叫做可溶性裂解轉(zhuǎn)糖基酶（Soluble Lytic Transglycosylase,SLT）的酶將β-內(nèi)酰胺酶招募到了這一斗爭中。

    更詳細地了解Slt 招募β-內(nèi)酰胺酶的機制有可能促成一些方法來阻斷這種耐藥。Bernhardt在醫(yī)學院的ICCB-Longwood篩查實驗室啟動了新的化學篩查，尋找新的候選抗生素。

    他說：“現(xiàn)在我們知道了更多有關(guān)β內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生毒性的信息，它給我們提供了一個鉤子來尋找靶向細胞壁的新分子。我們對于細菌中細胞壁合成這類的過程了解越多，我們就能夠占據(jù)更有利的位置找到一些新的方法來破壞它。”