您所在的位置:首頁 > 心血管內(nèi)科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > 肺動脈高壓臨床治療日趨豐富
2013 年,肺動脈高壓(PAH)領(lǐng)域成績斐然:在法國尼斯舉行的第五屆世界肺高壓(PH)論壇對PH臨床分類進(jìn)行修正;病理生理學(xué)機(jī)制方面,在雌激素、氧化應(yīng)激及抗瘧藥等研發(fā)獲得新進(jìn)展;遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)新基因——KCNK-3 和 CBLN2;臨床治療層面,口服藥物 Macitentan、Riociguat、前列環(huán)素和伊馬替尼等在臨床試驗中均表現(xiàn)出顯著治療效果,同時非藥物手段去神經(jīng)化治療令人眼前一亮;預(yù)后評估領(lǐng)域,研究顯示社會經(jīng)濟(jì)地位、MicroRNA-150 和抗凝治療等與患者預(yù)后關(guān)系密切。
病理生理學(xué) 肺動脈高壓“女多男少”之謎***
雌激素缺乏是重要機(jī)制 荊志成等在《歐洲呼吸雜志》發(fā)表的關(guān)于雌激素的研究顯示,雌激素缺乏可能加重PAH.在野百合堿大鼠模型,雌激素可激活PI3K/AKT通路,進(jìn)而調(diào)控一氧化氮、前列環(huán)素和內(nèi)皮素表達(dá),從而緩解大鼠PAH.該研究首次揭開了PAH與雌激素的謎團(tuán),初步解釋了 PAH 發(fā)病的女多男少現(xiàn)象,為 PAH 提供新的研究方向和治療靶點(diǎn)。
氧化應(yīng)激領(lǐng)域更多新發(fā)現(xiàn) 荊志成團(tuán)隊研究表明,PAH 靶向治療藥物伐地那非在改善患者和大鼠PAH同時,亦可降低應(yīng)激水平,這肯定了氧化應(yīng)激對PAH進(jìn)展的作用。在氧化應(yīng)激領(lǐng)域,其他國家學(xué)者還發(fā)現(xiàn)多個新治療位點(diǎn),包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體融合基因-2、低氧誘導(dǎo)因子-1α和解耦聯(lián)蛋白2等。
抗寄生蟲藥物顯奇效 Ciuclan等在缺氧動物模型中,利用伊馬替尼抑制色氨酸羥化酶 -1 表達(dá)而降低五羥色胺水平,進(jìn)一步延緩了缺氧致 PAH 病理學(xué)進(jìn)展。英國劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Long 等發(fā)現(xiàn),抗瘧藥氯喹可通過抑制自我吞噬和溶酶體 BMPR2 受體降解,減緩 PAH 進(jìn)展。抗寄生蟲藥物三氮脒也具有一定抑制 PH動物疾病進(jìn)展作用。因此,在提倡分子治療、靶向治療同時,也應(yīng)充分挖掘不同分子機(jī)制之間的內(nèi)在聯(lián)系。
明晰鈣離子通道機(jī)制 Hadri等研究表明,肌質(zhì)網(wǎng)鈣 ATP 酶2a 在調(diào)控肺血管和右室病理表型中起關(guān)鍵作用,下調(diào)肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶2a表達(dá)可對PAH起一定治療效果。另有研究指出,二氫吡啶類鈣拮抗劑不僅對鈣離子通道起作用,還可對肺動脈平滑肌細(xì)胞的鈣離子傳感器受體起沉默作用,從而增加鈣離子內(nèi)流。對肺動脈平滑肌細(xì)胞鈣離子傳感器受體上調(diào)的 PAH 患者,該作用可能加重疾病。
抑癌基因或可抑制肺高壓 早有學(xué)者認(rèn)為PAH是一種惡性腫瘤,Warburg效應(yīng)也曾被證明。一項來自法國的研究揭示了抑癌基因P53與PAH的關(guān)系。研究者采用動物模型,利用抗癌藥物Nutlin-3a激活肺組織P53,可見PH被抑制甚至逆轉(zhuǎn)。
遺傳學(xué)研究 發(fā)現(xiàn)兩個新致病相關(guān)基因
《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn),KCNK3基因與家族性和特發(fā)性PAH有關(guān)。該基因突變可造成鉀離子通道異常,但可用藥物修復(fù),目前其已納入尼斯會議最新PAH分類。
另一項全基因組關(guān)聯(lián)研究表明,CBLN2基因突變者PAH患病風(fēng)險增加近 2 倍,PAH 患者離體肺組織和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞CBLN2表達(dá)較高,為 PAH 遺傳學(xué)研究提供了新線索。
臨床分類 修訂分類體現(xiàn)最新認(rèn)識
2013 年 2 月,在法國尼斯舉行的第五屆世界PH論壇上,大會對 2008 年的 Dana Point 分類進(jìn)行了修訂,主要變化體現(xiàn)在 6 個方面(表 1)。
新分類較之前更為精確、嚴(yán)謹(jǐn),體現(xiàn)了目前對各類型 PH的最新認(rèn)識,將使臨床治療策略更專業(yè)化。
臨床治療 選擇日趨豐富
Macitentan療效獲認(rèn)可 2013年 8 月,Pulido 等在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一項大型隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗成果。該研究首次以不良事件發(fā)生率和死亡率為主要終點(diǎn),納入長期口服或吸入內(nèi)皮素受體拮抗劑之外藥物的患者。結(jié)果表明,Maticentan 可顯著降低不良事件發(fā)生率及死亡率,且治療效果與患者是否接受其他PAH靶向治療無關(guān)。
Riociguat 可***顯效 我國一般將Riociguat 稱為“大西瓜”,其屬于鳥苷酸環(huán)化酶激動劑。Ghofrani等入選443例PAH患者,可同時口服內(nèi)皮素受體拮抗劑或非靜脈使用前列環(huán)素,主要終點(diǎn)事件為治療前后6 min步行距離變化。治療 12 周,Riociguat組患者6 min步行距離明顯改善,獲益與背景治療無關(guān)。
口服前列環(huán)素成可能 靜脈和吸入使用前列環(huán)素及其類似物均對 PAH 有效,但這兩種方式對復(fù)雜設(shè)備的需求限制了其在輕癥PAH患者的應(yīng)用。荊志成等評估了口服前列環(huán)素類似物作為 PAH 初診患者初始治療的安全性和治療效果,結(jié)果顯示治療組運(yùn)動能力顯著改善,為輕癥患者提供了一個新治療選擇。另一項針對口服前列環(huán)素的臨床試驗,Tapson等入選已接受內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶 -5 抑制劑等背景治療的患者。治療16周,治療組6 min步行距離雖無顯著提高,但安全性較好。這兩項研究揭開了口服前列環(huán)素的序幕,使前列環(huán)素劑型多樣化成為可能。
伊馬替尼耐受佳 2010 年,Hossein 等評估了血小板源性生長因子受體抑制劑伊馬替尼對PAH 患者的安全性、耐受性和治療效果。結(jié)果顯示,患者耐受良好,尤其在血液動力學(xué)較差的患者效果更佳。Hoeper等再次將伊馬替尼作為輔助治療,證實其治療效果對癥狀嚴(yán)重患者更可觀,但不良反應(yīng)發(fā)生率較高。故現(xiàn)仍需后續(xù)研究評估其風(fēng)險和受益,以衡量治療價值。
肺動脈去神經(jīng)化具前景 南京市第一醫(yī)院陳紹良團(tuán)隊首次報道將肺動脈去神經(jīng)化用于PAH患者。這項研究為單中心、前瞻性研究,術(shù)后 3 個月,患者肺動脈壓力、6 min 步行距離均顯著改善。這項研究給PAH患者治療帶來了新希望,值得進(jìn)一步探索。
臨床預(yù)后 新指標(biāo)預(yù)測疾病轉(zhuǎn)歸
經(jīng)濟(jì)、社會地位影響預(yù)后 荊志成等對特發(fā)性 PAH患者經(jīng)濟(jì)狀況、社會地位等相關(guān)因素詳細(xì)調(diào)查。隨訪3年,校正臨床特征、血液動力學(xué)和治療等因素后,研究者認(rèn)為經(jīng)濟(jì)社會地位為***預(yù)后因素。
微小 RNA 或有預(yù)測價值 Christopher等經(jīng)基因芯片篩查后發(fā)現(xiàn),與健康人相比,PAH患者血液 MiroRNA-150 水平較低,且低水平MiroRNA-150患者生存率低。
抗凝治療初現(xiàn)益處 有學(xué)者對一項歐洲 PAH 注冊登記研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析之后指出,使用抗凝藥物對特發(fā)性PAH患者預(yù)后有利。但該結(jié)論尚不能外推至其他類型 PAH 患者。
慢性血栓栓塞性肺高壓 備受重視
Riociguat 依舊神勇 臨床實踐表明,Riociguat 治療第一類PAH患者療效顯著。Ghofrani等人也對慢性血栓栓塞性肺高壓患者進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn),對不適合進(jìn)行手術(shù)或術(shù)后持續(xù)性、復(fù)發(fā)性 PH 患者,Riociguat 可改善 6 min 步行距離、肺血管阻力和其他預(yù)后指標(biāo)。
球囊擴(kuò)張療效可靠 一項日本研究表明,肺動脈球囊擴(kuò)張術(shù)可顯著改善慢性血栓栓塞性肺高血壓患者血液動力學(xué),且療效可至少持續(xù) 1 年。
國內(nèi)介入治療日漸成熟 荊志成團(tuán)隊開展了慢性血栓栓塞性肺高壓介入治療,已取得較理想效果。
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