有這樣一群特殊的兒童，在西方被稱為“星星的孩子”——像星星一樣，孤獨地閃爍在另一個世界。他們目光澄亮，卻對人視而不見；聽覺靈敏，卻對父母的呼喚充耳不聞；發(fā)聲正常，卻不與他人交流；常被認(rèn)為是智障，卻又常在部分領(lǐng)域能力超?！麄兙褪枪陋毎Y兒童。

  孤獨癥也叫自閉癥，是一種由于神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)導(dǎo)致的發(fā)育障礙性疾病。由于病因十分復(fù)雜且至今尚未明確，一度被認(rèn)為是“無法治愈”的絕癥。

  為探討孤獨癥臨床診斷、干預(yù)、病因及其發(fā)病機(jī)制等問題，11月5日，首屆兒童孤獨癥精準(zhǔn)診療峰會暨中國科學(xué)院北京生命科學(xué)論壇第39次會議在京舉行，精準(zhǔn)診療成為孤獨癥治療的新風(fēng)向。

  “冰箱母親”理論被否定

  1985年之前，孤獨癥還被認(rèn)為是罕見病，而現(xiàn)如今，孤獨癥已經(jīng)成為一個非常嚴(yán)重的公共健康問題。因為從2000年以來，孤獨癥患病率就呈明顯上升趨勢，目前估計全球患病率為1%以上，全球每20分鐘就有一個孤獨癥孩子誕生。

  “孤獨癥表現(xiàn)多樣，但三方面主要表現(xiàn)一定存在，那就是語言交流障礙、社會交往障礙和興趣狹隘、重復(fù)刻板行為和感知覺異常。”中國科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院研究員孫中生說，重度患者往往成為終身殘疾，輕度患兒成年后也會出現(xiàn)情緒障礙。

  那么，孤獨癥的致病原因到底是先天遺傳還是后天因素？

  由于患兒的自我封閉，過去很長一段時間，孤獨癥一直被認(rèn)為是由后天因素導(dǎo)致的心理疾病。但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，孤獨癥并非缺乏溫暖教養(yǎng)的“冰箱母親”所致。

  “孤獨癥是具有生物學(xué)基礎(chǔ)的疾病，是腦發(fā)育障礙性疾病，與父母教養(yǎng)孩子的方式無關(guān)?！睂O中生肯定地說，“但是，孤獨癥的確切病因仍未完全弄清楚，很多證據(jù)表明，孤獨癥很可能與遺傳基因有關(guān)。目前已經(jīng)可以根據(jù)孩子是否有基因異常來了解孤獨癥的程度?！?br />
  “孤獨癥譜系障礙不是單一疾病，與智力障礙一樣，是由多種病因引起的綜合征?！敝猩酱髮W(xué)附屬第三醫(yī)院兒科主任鄒小兵也表示，有越來越多的證據(jù)表明，孤獨癥與基因組異?；蛲蛔冇嘘P(guān)，且單個基因或多個基因都有可能。

  尋找致病基因

  從被發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在的70多年間，科學(xué)家從未放棄過尋找根治孤獨癥的良方，雖然目前仍未找到解藥，但是突破口卻日漸明晰——必須尋找到孤獨癥的致病基因。

  近年來，臨床發(fā)現(xiàn)近400多個基因可能與孤獨癥的發(fā)病有關(guān)，其中包括基因的突變和拷貝數(shù)變異等，但目前絕大多數(shù)仍屬于相關(guān)性研究，只有極少數(shù)能夠被確認(rèn)為致病基因。

  UBE3A是記者在此次會議上聽到次數(shù)最多的一個專業(yè)名詞，這種神經(jīng)系統(tǒng)基因或與孤獨癥有很大關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，UBE3A開啟和關(guān)閉保證了神經(jīng)元和正常的腦發(fā)育過程，而孤獨癥相關(guān)的基因突變破壞了這種調(diào)節(jié)開關(guān)，造成酶不能被正常失活，從而導(dǎo)致UBE3A變得異常活躍，并驅(qū)動異常的腦發(fā)育和孤獨癥。

  除此之外，Shank3基因的突變也被認(rèn)為與孤獨癥相關(guān)。動物實驗表明，沒有Shank3表達(dá)的小鼠會表現(xiàn)出孤獨癥的特征，比如焦慮和重復(fù)行為等。研究人員通過Shank3基因編輯動物實驗，在胚胎期關(guān)閉Shank3基因，分別在生后早期和成年期用他莫昔芬打開基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：成年期（2——5月）打開減少了小鼠的刻板行為，改善了避免社交傾向，但焦慮和運動協(xié)調(diào)沒有改善，突觸蛋白組成和突觸密度也沒有改善；早期（20天）打開，則小鼠孤獨癥行為全面改善。

  對于孤獨癥來說，致病基因可能是一個也有可能是多個，這就呈現(xiàn)出癥候群性孤獨癥（病因明確）和經(jīng)典孤獨癥（病因不明）兩種狀態(tài)。目前，大部分研究均為癥候群性孤獨癥譜系障礙，經(jīng)典孤獨癥基因研究結(jié)果并不理想。

  鄒小兵稱，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了近十個孤獨癥致病基因，發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個孤獨癥候易感基因，但是，發(fā)現(xiàn)癥候易感基因?qū)?jīng)典孤獨癥有所啟示，因此意義重大。

  “從癥候群性孤獨癥研究中發(fā)現(xiàn)的基因異常對認(rèn)識孤獨癥的病因有重要意義。這些異常是質(zhì)的變化，可以幫助我們認(rèn)識特定致病基因，提升臨床醫(yī)生精準(zhǔn)診斷的能力，為精準(zhǔn)治療提供新的思路。也幫助我們認(rèn)識導(dǎo)致孤獨癥的可能神經(jīng)通路?！编u小兵說。

  走在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的路上

  目前的共識就是，孤獨癥必須早診斷、早干預(yù)。隨著基因測序技術(shù)的進(jìn)步，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)或?qū)楣陋毎Y的診治打開一扇門。

  基于下一代測序技術(shù)，北京迪安捷生物科技有限公司（以下簡稱迪安捷）就在全國率先開展了孤獨癥多基因檢測服務(wù)。該公司依托中國科學(xué)院技術(shù)團(tuán)隊多年來在遺傳病學(xué)方面的研究成果，研發(fā)出具有自主知識產(chǎn)權(quán)的液相探針捕獲測序技術(shù)，整合形成孤獨癥相關(guān)多基因檢測技術(shù)。

  據(jù)迪安捷生物信息工程師李津臣介紹，他們整合了一萬多個神經(jīng)精神疾病樣品的突變數(shù)據(jù)，以及超過兩千個中國人群自閉癥樣品的數(shù)據(jù)，綜合分析得到了520個孤獨癥候選基因，既包括了明確的自閉癥基因，也考慮了一些新的風(fēng)險基因，同時還包括一些中國人特有的風(fēng)險基因。

  “我們還開發(fā)了針對孤獨癥基因探針序列設(shè)計、合成、擴(kuò)增的方法，最大限度地降低了基因檢測的成本。”李津臣說，“通過目標(biāo)區(qū)域獲補測序技術(shù)，高針對性、高性價比、高深度地對孤獨癥相關(guān)基因或突變位點進(jìn)行檢測，從而做到早發(fā)現(xiàn)、早診療?！?br />
  綜合來看，遺傳技術(shù)的進(jìn)步正在漸漸弄清孤獨癥的分子病因，并有望帶來更好的療法。而下一步科學(xué)家更多的是研究基因診斷如何在確定適當(dāng)?shù)寞煼ㄉ习l(fā)揮作用，從而尋找更好的治療方案。