腦出血（intra cerebral hemorrhage,ICH）后幸存患者始終面臨ICH復(fù)發(fā)的風(fēng)險，由于這些患者通常存在需要進行治療的缺血性卒中危險因素，因此也面臨缺血性卒中的風(fēng)險。有鑒于此，在對這些患者進行卒中二級預(yù)防時，不可避免地需要進行包括抗血小板藥在內(nèi)的抗栓治療，這無疑使醫(yī)生在制定預(yù)防策略時陷入兩難：進行以阿司匹林為代表的抗血小板治療可能會增高ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險，而不進行這種治療則有可能發(fā)生缺血性卒中。例如，當(dāng)遇到1例存在認知損害并因短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attacks,TIA）而接受阿司匹林治療的81歲女性，突發(fā)頭顱CT掃描證實的左側(cè)顳葉ICH且MRI檢查發(fā)現(xiàn)腦微出血（cerebral micro bleeds,CMBs）時，是否可在ICH發(fā)病后堅持（或重啟）抗血小板治療呢？不同學(xué)者的意見并不一致。

    一、ICH發(fā)病后可堅持抗血小板治療——支持者的觀點Al-Shahi Salman和DennisC認為，至少有4個理由支持類似本例患者在ICH發(fā)病后可堅持抗血小板治療。

    首先，就有TIA史的高齡患者而言，采用阿司匹林進行血管病的二級預(yù)防可使全部嚴重血管事件、全部卒中和冠狀動脈事件顯著減少，并可抵消顱內(nèi)出血風(fēng)險的無顯著意義增高，即其風(fēng)險效益比是可以接受的。因此，理應(yīng)對有TIA史的患者進行阿司匹林抗血小板治療。

    其次，并不能肯定服用阿司匹林對此例患者的ICH發(fā)病究竟起了多大作用。雖然不可否認年齡相關(guān)性小血管病為ICH的病因，但其同時也是TIA、認知能力減退和CMBs的基礎(chǔ)。相反，并不清楚阿司匹林究竟是本例患者ICH的直接病因，或僅僅是促發(fā)因素之一。誠然，ICH最為有效的二級預(yù)防方法是降低血壓，因此應(yīng)開始服用抗高血壓藥。但重啟阿司匹林治療安全嗎？在缺乏隨機對照試驗證據(jù)的情況下，這的確是一個兩難的問題。然而，一項針對另一種出血情況進行的隨機對照試驗對消化性潰瘍出血后繼續(xù)服用阿司匹林的影響進行了探討，結(jié)果顯示，雖然消化性潰瘍出血風(fēng)險出現(xiàn)非顯著性增高，但全因性死亡卻顯著減少。Al-Shahi Salman和Dennis認為，這項試驗至少提供了服用阿司匹林相對安全的佐證。

    再次，觀察性研究顯示，ICH后服用阿司匹林并不會顯著增高有癥狀I(lǐng)CH風(fēng)險。至少有3項觀察性研究針對這一問題進行了探討。Chong等的研究顯示，在任何ICH發(fā)病后重新開始阿司匹林治療的患者全部血管事件（缺血性和出血性）減少一半：阿司匹林組血管事件發(fā)生率為52/（1000例年），而非阿司匹林組為113/（1000例年）（P=0.04）。針對這些研究進行的單變量分析顯示，在ICH發(fā)病后重啟阿司匹林治療不會顯著增高ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險。一項研究對104例腦葉ICH患者（與本例患者相似）隨訪3年，期間共發(fā)生29例復(fù)發(fā)性ICH,多變量分析顯示在ICH發(fā)病后服用阿司匹林與ICH復(fù)發(fā)相關(guān)[校正風(fēng)險比（hazard ratio,HR）3.95,95%可信區(qū)間（confidence interval,Cl）1.6——8.3],但這種相關(guān)性主要源于CMBs的增加。更為重要的是，這項研究的多變量模型可能存在過度擬合，有可能夸大了服用阿司匹林與ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險之間的相關(guān)性，因此需要其他試驗加以驗證。而且，根據(jù)常規(guī)標(biāo)準，服用阿司匹林或許會增高腦葉ICH后ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險，但其影響程度不足以超過偏倚或混雜因素的影響。

    最后，鑒于觀察性研究均未顯示顯著的有害影響，因此不能排除重新開始阿司匹林給這例患者帶來的潛在益處。有證據(jù)提示，在不同醫(yī)院的臨床實踐中，ICH發(fā)病后重啟抗栓治療的患者比例存在差異，而且不能用患者特征來解釋。因此，要解決這個兩難的問題，迫切需要進行相關(guān)隨機對照試驗?？上驳氖?，在英國進行的重啟或終止抗栓治療隨機試驗（Restart or Stop Antithrombotics Randomised Trial,RESTART）已經(jīng)啟動。該試驗旨在調(diào)查CMBs與重啟抗血小板治療的相互作用，目前已在89家醫(yī)院登記了70例受試者。

    總之，在缺乏能指導(dǎo)臨床實踐的隨機對照試驗證據(jù)的情況下，Al-Shahi Salman和Dennis贊成對類似本例的患者重啟阿司匹林治療，理由是對此類患者有益。

    二、腦葉ICH發(fā)病后應(yīng)終止阿司匹林治療——反對者的意見Falcone和Rosand指出，自發(fā)性ICH的治療結(jié)果始終令人失望，不僅病死率高（40%），而且多達50%的幸存者遺留嚴重殘疾。更為遺憾的是，ICH幸存者始終面臨ICH復(fù)發(fā)的巨大風(fēng)險。對于在服用阿司匹林期間發(fā)生腦葉ICH且存在CMBs的患者（例如本例患者），F(xiàn)alcone和Rosand認為應(yīng)終止阿司匹林治療，理由是繼續(xù)抗血小板治療很可能對患者有害。

    首先，不同部位ICH的病因存在差異。幕上深部結(jié)構(gòu)（基底節(jié)和丘腦）ICH以長期高血壓導(dǎo)致深穿支慢性血管損傷為主要病因，而腦葉ICH（尤其是老年腦葉ICH）通常提示與腦淀粉樣血管?。╟erebr alamyloid angiopathy,CAA）有關(guān)。雖然確診CAA的金標(biāo)準是***腦組織或尸解病理組織學(xué)檢查，但建立在臨床和放射學(xué)參數(shù)基礎(chǔ)上的波士頓標(biāo)準允許做出CAA的臨床診斷。本例患者單純表現(xiàn)為有癥狀腦葉ICH,結(jié)合其年齡和MRI顯示存在CMBs,高度提示可能為CAA相關(guān)性ICH.

    其次，澄清本例患者CMBs的部位十分重要，因為腦葉CMBs通常與CAA相關(guān)，而深部CMBs則缺乏這種相關(guān)性。假如本例患者的CMBs位于腦葉，則其ICH病因很可能為CAA.在本例患者的既往史中，認知損害更支持其很可能為CAA相關(guān)性ICH.

    綜合上述分析，F(xiàn)alcone和Rosand認為本例患者終止阿司匹林治療可能更好。CAA作為本例腦葉ICH的可能病理學(xué)基礎(chǔ)，意味著其不太可能從抗血小板治療中獲益。雖然大量證據(jù)提示CAA可導(dǎo)致缺血性和出血性卒中，但并無支持抗血小板藥能有效預(yù)防CAA相關(guān)性缺血性卒中的強有力證據(jù)。相反，更強烈的證據(jù)提示抗血小板藥可能給此類患者帶來傷害。與深部ICH相比，腦葉ICH幸存者面臨的ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險更高。一項對207例ICH幸存者進行的研究顯示，腦葉ICH患者2年復(fù)發(fā)風(fēng)險為22%,而深部ICH患者僅為4%.另一項分析顯示，阿司匹林治療會使確診或高度疑似CAA患者的ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險增高4倍。此外，有研究表明，在ICH發(fā)病前曾經(jīng)服用阿司匹林的患者基線血腫體積增大27%,而后者是腦葉ICH患者臨床轉(zhuǎn)歸的最有效預(yù)測因素。因此，F(xiàn)alcone和Rosand認為，本例患者接受抗血小板治療不僅會增高ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險，而且一旦出現(xiàn)ICH復(fù)發(fā)，其后果可能更加嚴重。

    Falcone和Rosand建議，應(yīng)遵循“無害優(yōu)先血性卒中（primumnonnocere）”原則。本例患者已存在認知損害，而且接近美國女性的平均預(yù)期壽命，其ICH發(fā)病后遺留嚴重殘疾的風(fēng)險高達50%.讓其暴露于阿司匹林不僅可能會增高復(fù)發(fā)風(fēng)險，而且倘若再次發(fā)生ICH,還可能會導(dǎo)致臨床轉(zhuǎn)歸惡化。在這種情況下，除終止阿司匹林治療外，F(xiàn)alcone和Rosand主張應(yīng)嚴格控制血壓，因為血壓過高同樣會增高CAA相關(guān)性ICH的復(fù)發(fā)風(fēng)險。

    三、阿司匹林治療疑似CAA相關(guān)性ICH患者時需個體化——其他觀點Selim和Molina認為，本例患者的情況其實很簡單，其發(fā)生腦葉ICH的最可能病因是CAA.因此，具體的問題應(yīng)是疑似CAA患者服用阿司匹林安全嗎？因為CAA以血管壁內(nèi)淀粉樣蛋白沉積并引起血管壁變性為特征，更易發(fā)生破裂和出血。

    高血壓性ICH患者應(yīng)長期服用阿司匹林已達成共識，但CAA患者（尤其是罹患ICH的患者）是否應(yīng)用阿司匹林一直存在爭論。為了證實本例患者不用阿司匹林或許更好，F(xiàn)alcone和Rosand引用了2項觀察性研究的證據(jù)，一項顯示腦葉ICH幸存者的ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險非常高，另一項的多變量分析顯示與服用阿司匹林相伴的是ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險增高4倍。然而，Selim和Molina注意到，盡管第1項研究隊列中在ICH發(fā)病后服用阿司匹林的患者比較多，但與腦葉ICH后幸存患者的ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險增高并無肯定的相關(guān)性（HR0.8,95%CI0.3-2.3;P=0.73）；而第2項研究的單變量分析顯示，在ICH發(fā)病后服用阿司匹林與腦葉ICH復(fù)發(fā)無關(guān)。因此，Salman和Dennis認為，上述2項研究所發(fā)現(xiàn)的相關(guān)性可能存在夸大。盡管Salman和Dennis不否認CAA是ICH的重要病因，但他們同時強調(diào)CAA未必會導(dǎo)致ICH,而且CAA患者發(fā)生的ICH并非總是由CAA所致。

    反對進行抗栓治療的另一個理由是本例患者存在可能以CAA為病理學(xué)基礎(chǔ)的CMBs;而在服用阿司匹林的個體中，CMBs的患病率高于未服用阿司匹林者。但是，Selim和Molina注意到，這一觀點是基于非前瞻性橫斷面研究結(jié)果提出的，由于此類研究容易受到適應(yīng)癥混雜的影響，難以澄清其因果關(guān)系。事實上，雖然早期匯總分析提示服用阿司匹林與ICH風(fēng)險增高相關(guān)，但這種增高的風(fēng)險似乎很低（阿司匹林治療10000例患者可增加12例出血性卒中）。另一方面，目前始終缺乏針對CAA患者服用阿司匹林與ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險的基于人群的前瞻性隨機試驗資料。

    面對上述諸多不確定性，究竟應(yīng)如何去治療類似本例的患者呢？Selim和Molina同意應(yīng)嚴格控制血壓使ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險降至最低的觀點。而對于為了避免可能的傷害應(yīng)終止阿司匹林治療或主張應(yīng)重啟阿司匹林治療以便更有效地進行二級預(yù)防的爭論，應(yīng)以前瞻性試驗為背景。因此，他們支持應(yīng)登記類似的患者進行前瞻性研究。

    Selim和Molina認為，在強調(diào)CAA與ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)性的同時，不能忽視臨床危險因素在CAA患者總體ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險中的可能作用?，F(xiàn)有的證據(jù)表明，某些臨床危險因素對攜帶載脂蛋白Eε2等位基因的CAA患者影響可能更大。雖然CMBs的存在和數(shù)量可能會增高阿司匹林服用者ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險，但現(xiàn)有的資料并不支持這一觀點。盡管現(xiàn)有的資料支持應(yīng)限制CAA患者服用阿司匹林，但這種支持不具壓倒性。因此，Selim和Molina主張應(yīng)謹慎權(quán)衡阿司匹林治療不同CAA患者的風(fēng)險與效益比，即重啟阿司匹林治療帶來的出血風(fēng)險應(yīng)大于終止阿司匹林后的缺血性卒中風(fēng)險，反之亦然。反觀本例患者，提示應(yīng)重啟阿司匹林治療的唯一線索是TIA史。但不應(yīng)忘記，在CAA背景下發(fā)生的短暫的局灶性神經(jīng)功能缺損更多是由出血（尤其是腦表面鐵沉積或大腦凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血）引起的局灶特性發(fā)作，而非TIA.尤其重要的是，CAA患者發(fā)生TIA更可能預(yù)示著面臨有癥狀I(lǐng)CH的高危風(fēng)險。倘若屬于上述特殊情況，讓患者服用阿司匹林或許不具備有利的風(fēng)險/效益比。相反，如果患者同時存在高血壓、心臟病或高脂血癥等其他危險因素，則Selim和Molina將推薦服用阿司匹林。Selim和Molina承認，目前尚缺之阿司匹林劑量和其他常用抗血小板藥（如氯吡格雷和Aggrenox）對CAA患者ICH風(fēng)險影響的充分評價，亟需進行基于人群的大樣本前瞻性隨機對照試驗，以指導(dǎo)疑似CAA患者的抗血小板治療。

    四、結(jié)語

    由于缺乏前瞻性隨機對照試驗，有關(guān)在ICH發(fā)病后，尤其是基線MRI顯示CMBs的ICH幸存者是否應(yīng)繼續(xù)或重啟以阿司匹林為代表的抗血小板治療依然有許多問題沒有答案。首先，并不清楚在ICH發(fā)病后繼續(xù)或重啟抗血小板治療是否有益。Flynn等對417例ICH幸存患者出院后應(yīng)用抗血小板藥與預(yù)后事件進行了隨訪分析。結(jié)果顯示，這些患者的繼發(fā)性缺血事件（缺血性卒中和心肌梗死）比復(fù)發(fā)性ICH更多見。在該研究中，總共120例（28.8%）患者在出院后2d——7.5年（中位數(shù)14.8個月）時開始抗血小板治療，其缺血性卒中和心肌梗死風(fēng)險顯著降低，而ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險并未顯著增高（HR1.07,95%CI0.24——4.84），提示抗血小板治療帶來的預(yù)防缺血事件的益處可能超過ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險的增高。然而，最近由Gathier等對一個小樣本抗凝治療相關(guān)性ICH患者隊列進行的隨訪表明，不論是重啟抗凝治療，還是開始抗血小板治療，均有導(dǎo)致包括ICH在內(nèi)的任何卒中風(fēng)險增高的趨勢。不過，該研究結(jié)果不具有做出臨床推薦的效力，需要增加樣本量進一步研究。

    其次，接受抗血小板治療的患者是否易發(fā)生CMBs需要澄清。一項匯總分析顯示，不同研究的結(jié)果存在矛盾。例如，基于社區(qū)的大樣本鹿特丹研究顯示，抗血小板治療會顯著增高CMBs風(fēng)險。針對ICH患者進行的研究顯示，服用阿司匹林者深部CMBs風(fēng)險顯著增高（OR2.160,95%CI1.050——4.443）。不過，也有許多研究顯示抗栓治療并不會顯著增高CMBs風(fēng)險。最近，日本的一項研究顯示，盡管服用阿司匹林與CMBs顯著增高相關(guān)，但這種相關(guān)性在校正高血壓后消失。

    再次，在抗栓治療的背景下，基線CMBs陽性患者ICH風(fēng)險是否更高同樣沒有答案。為了澄清這一問題，Soo等對接受單一抗栓藥治療（主要為抗血小板藥）的908例急性缺血性卒中患者隨訪26個月發(fā)現(xiàn)，基線CMBs陽性患者后來發(fā)生ICH的比率（4.4%,11/252）顯著高于基線CMBs陰性患者（0.6%,4/656;P<0.001）。然而，近期由Kwa等完成的一項研究則得出了不同的結(jié)論，對397例TIA和小卒中患者進行為期3.8年的隨訪顯示，雖然抗凝或抗血小板治療可使基線CMBs陽性患者的卒中風(fēng)險進一步增高，但有癥狀I(lǐng)CH風(fēng)險的增高并未達到統(tǒng)計學(xué)意義。不過，早期研究顯示，在抗凝或抗血小板治療的背景下，ICH發(fā)生率會隨著CMBs數(shù)量的增多而增高：CMB=0個時為0.6%、CMBs=1個時為1.9%、CMBs=2-4個時為4.6%、CMBs>5個時為7.6%（P<0.001）；同時，ICH相關(guān)性死亡風(fēng)險也呈這種趨勢，分別為0.6%、0.9%、1.5%和3.8%（P=0.054）。進一步分析顯示，當(dāng)CMBs>5個時，過高的出血風(fēng)險（7.6%）將會超過益處，且ICH相關(guān)性死亡風(fēng)險（3.8%）也超過缺血性卒中復(fù)發(fā)相關(guān)性死亡風(fēng)險（1.3%）。此外，最近Charidimou等對來自10項隊列研究共3067例患者進行種族分層（亞洲人群與西方人群）后發(fā)現(xiàn)，CMBs與亞洲人群ICH顯著相關(guān)（OR10.43,95%C14.59——23.72），而與西方人群的相關(guān)性僅具臨界意義（OR3.87,95%CI0.91-16.4;P=0.066）。相反，CMBs與西方人群缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)，而與亞洲人群無關(guān)。這提示，基線CMBs陽性與ICH風(fēng)險的相關(guān)性存在種族差異，進行抗栓治療時需予考慮。

    總之，越來越多的證據(jù)表明，CMBs意味著存在出血傾向并會增高ICH風(fēng)險?？顾ㄖ委熆赡軙龈吲cCMBs相關(guān)的出血風(fēng)險，尤其是存在ICH高危風(fēng)險傾向的患者（如多發(fā)性CMBs和亞洲人群）。在制定治療決策時，應(yīng)將ICH的其他危險因素考慮在內(nèi)，如高齡、未經(jīng)控制的高血壓、糖尿病、腎功能和小血管病變（尤其是CAA）。Wang等認為，在選擇抗栓藥時必須權(quán)衡風(fēng)險效益比，“無害優(yōu)先”原則更適用于面臨最高風(fēng)險的患者。隨著更深入和更有針對性的隨機試驗的完成以及先進神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，相信會有助于對ICH發(fā)病后是否應(yīng)該進行抗血小板治療的認識，進而優(yōu)化這些患者的二級預(yù)防。

    作者：**第二五二醫(yī)院急診科 祖國友；**66393部隊門診部 蘇克江

    來源：國際腦血管病雜志。2015,23（2）：151-155