作者  復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝癌研究所  樊嘉 朱小東 史穎弘

    HCV末日浩劫：丙肝治療的突破性進(jìn)展

    與埃博拉病毒在非洲的肆虐形成鮮明對(duì)比的是，丙肝病毒（HCV）在2014年迎來(lái)了“末日浩劫”.2014年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）年會(huì)上，多家中心競(jìng)相報(bào)道了不同的直接抗病毒藥物方案。其中絕大多數(shù)是全口服治療方案，而病毒緩解率也史無(wú)前例地達(dá)到了95%左右。這是2014年肝病學(xué)領(lǐng)域最為矚目的進(jìn)展。

    作為肝癌研究者，筆者有理由相信，丙肝肝硬化及相關(guān)肝癌的發(fā)病率會(huì)極速下降，盡管還需長(zhǎng)期隨訪才能驗(yàn)證這一觀點(diǎn)。

    等風(fēng)來(lái)：晚期肝癌藥物治療方向仍“迷霧重重”

    在晚期肝癌全身治療方面，索拉非尼的地位依然“堅(jiān)不可摧”.在頭對(duì)頭3期臨床試驗(yàn)中，舒尼替尼（sunitinib）、brivanib和linifanib先后“敗北”.brivanib在作為索拉非尼二線治療和肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）后輔助治療的幾項(xiàng)研究中也均告失敗。

    上述藥物均屬小分子酪氨酸激酶抑制劑，抗腫瘤血管生成是其共同的作用機(jī)理。也許，晚期肝癌藥物治療是時(shí)候告別抗血管生成治療的時(shí)代了，而尋找新靶點(diǎn)迫在眉睫，但哺乳動(dòng)物雷帕霉素受體（mTOR）和**-1受體（IGF-1R）似乎并不是值得期待的靶點(diǎn)。

    此外，在2期臨床試驗(yàn)中即設(shè)置對(duì)照組，也許可以幫助研究者在藥物開發(fā)的早期階段客觀評(píng)估藥物療效，而不至于拖到3期臨床試驗(yàn)中。

    相對(duì)應(yīng)的，尋找索拉非尼治療敏感人群的研究依然火熱，例如血清乳酸脫氫酶水平、血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）在治療時(shí)的動(dòng)態(tài)變化以及VEGF基因多態(tài)性等相關(guān)研究，均有望用于預(yù)測(cè)索拉非尼療效，并篩選更為合適的晚期肝癌患者接受索拉非尼治療，但研究結(jié)果多不統(tǒng)一旦缺乏外部驗(yàn)證。

    無(wú)人區(qū)：膽道系統(tǒng)癌癥

    與肝癌相比，包括肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、肝門部膽管癌和膽囊癌在內(nèi)的膽道系統(tǒng)癌癥（BTC）的治療前途更加不明朗。BTC手術(shù)切除率較肝癌更低且術(shù)后復(fù)發(fā)率更高，一樣缺少被廣泛認(rèn)可的全身化療方案和術(shù)后輔助治療方案。目前吉西他濱依然是BTC化療的基礎(chǔ)用藥。研究者試圖在吉西他濱基礎(chǔ)上進(jìn)行聯(lián)合用藥，例如加用西妥昔單抗或伊立替康和帕尼單抗，這些方案均顯示出一定的安全性和療效，但尚處于無(wú)對(duì)照的2期臨床試驗(yàn)階段。

    目前情況是，BTC依然屬于“無(wú)人區(qū)”,臨床醫(yī)生和患者對(duì)其無(wú)可奈何。

    ***：肝癌術(shù)后輔助治療

    庫(kù)凱蒂（Cucchetti）等學(xué)者的研究表明，對(duì)于腫瘤低分化或合并微血管癌栓的肝癌患者而言，解剖性肝切除較局部肝切除具有輕微優(yōu)勢(shì)，可獲得較低的早期復(fù)發(fā)率和較高的總體生存率。

    此外，肝癌患者的外科手術(shù)適應(yīng)癥也可以進(jìn)一步擴(kuò)大。上海東方肝膽外科醫(yī)院的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，對(duì)于中期[巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC）B期]肝癌患者，手術(shù)治療的長(zhǎng)期療效顯著優(yōu)于TACE.這項(xiàng)研究結(jié)果極具爭(zhēng)議性，因?yàn)槟壳拔鞣蕉鄠€(gè)肝癌診療指南均推薦BCLC B期患者應(yīng)接受介入治療而非手術(shù)治療。有樂觀的外科醫(yī)生認(rèn)為，該項(xiàng)研究挑戰(zhàn)了以BCLC系統(tǒng)為主導(dǎo)所制定的肝癌診療指南，但更理性的分析則傾向于認(rèn)為BCLC B期的患者存在相對(duì)異質(zhì)性，其中外科醫(yī)生挑選的患者更適合進(jìn)行外科手術(shù)而已。

    手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)也可以幫助擴(kuò)大手術(shù)適應(yīng)癥，其中最受關(guān)注的就是聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結(jié)扎的分期肝切除術(shù)（ALPPS），該術(shù)式也是近年來(lái)肝臟外科技術(shù)上少有的重要進(jìn)步。國(guó)際ALPPS注冊(cè)機(jī)構(gòu)報(bào)道了初期202例患者實(shí)施ALPPS的情況，該手術(shù)的安全性和近期療效得到了初步認(rèn)可，但其中70%是不合并肝硬化的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病例。將ALPPS術(shù)式應(yīng)用于合并乙肝肝硬化的中國(guó)原發(fā)性肝癌患者方面，還需國(guó)內(nèi)同行的共同努力和協(xié)作。

    目前被廣泛認(rèn)可的肝癌術(shù)后抗復(fù)發(fā)治療手段依然缺乏。布呂克斯（Bruix）等的STORM研究顯示，索拉非尼并不能降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率，亦不延長(zhǎng)患者的術(shù)后生存率。而來(lái)自我國(guó)國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)卻發(fā)出了“***”.這兩項(xiàng)中國(guó)隨機(jī)對(duì)照研究均表明，口服抗乙肝病毒藥物（包括恩替卡韋、拉米夫定和阿德福韋酯）可減少肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者術(shù)后生存。另有中國(guó)研究顯示，拉米夫定可延長(zhǎng)接受TACE治療的肝癌患者的生存期。

    目前，恩替卡韋是慢性乙肝治療的一線選擇。對(duì)于合并病毒**活動(dòng)的肝癌患者，術(shù)后使用恩替卡韋治療可謂是“一箭雙雕”.我國(guó)研究者還發(fā)現(xiàn)，在射頻治療術(shù)后使用利卡汀可有效延緩腫瘤復(fù)發(fā)。但是對(duì)于肝癌肝切除手術(shù)切緣不足1cm的患者而言，術(shù)后輔助放療雖可以降低腫瘤復(fù)發(fā)率，但并不改善其總體生存。