作者  首都醫(yī)科大學(xué)附屬**肝病中心  張偉  賈繼東

    目前全球已批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎（CHB）的藥物仍然僅包括干擾素類(lèi)（IFN）及核苷（酸）類(lèi)似物（NA）。IFN可以使部分患者實(shí)現(xiàn)乙肝e抗原（HBeAg）血清轉(zhuǎn)換，NA可在大部分患者實(shí)現(xiàn)有效抑制乙肝病毒（HBV）**，從而阻斷或延緩疾病進(jìn)展。但僅有少數(shù)患者可以實(shí)現(xiàn)乙肝表面抗原（HBsAg）轉(zhuǎn)陰這一理想治療目標(biāo)。在過(guò)去幾年中，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)現(xiàn)有NA和IFN開(kāi)展了優(yōu)化及聯(lián)合治療研究，并積極研發(fā)新型NA、針對(duì)病毒**周期和感染特定靶點(diǎn)的新型抗HBV藥物。

    NA優(yōu)化治療

    由于經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、報(bào)銷(xiāo)政策等因素的制約，在一些國(guó)家和地區(qū)許多患者未能按指南推薦意見(jiàn)接受一線治療藥物恩替卡韋（ETV）或替諾福韋酯（TDF）。

    為驗(yàn)證“線路圖”概念，我國(guó)學(xué)者在國(guó)際上率先開(kāi)展前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，證實(shí)根據(jù)拉米夫定（LAM）或替比夫定（LdT）治療早期（6個(gè)月）病毒學(xué)應(yīng)答情況決定是否加用阿德福韋酯，可明顯降低前兩者的耐藥性。該研究對(duì)醫(yī)療衛(wèi)生資源有限的國(guó)家和地區(qū)有一定參考意義。但目前國(guó)際學(xué)術(shù)界主流觀點(diǎn)和世界衛(wèi)生組織的推薦意見(jiàn)是，即使在資源缺乏國(guó)家和地區(qū)，也要盡可能優(yōu)先采用高效低耐藥藥物開(kāi)始治療，以免因高耐藥性導(dǎo)致一系列醫(yī)學(xué)和衛(wèi)生巾濟(jì)學(xué)問(wèn)題。

    NA+IFN序貫或聯(lián)合治療

    華中科技大學(xué)寧琴等對(duì)經(jīng)ETV治療9——36月達(dá)到HBV DNA<1000copies/ml且HBeAg<100PEIU/ml的HBeAg陽(yáng)性CHB,加用聚乙二醇干擾素α（PEG-IFN-α）治療（8周后停用ETV,繼續(xù)PEG-IFN-α單藥治療至48周）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，換用PEG-IFN-α組比繼續(xù)ETV單藥治療組的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率更高（14.9%對(duì)6.1%,P=0.0467）。

    荷蘭布勞威爾（Brouwer）等開(kāi)展的一項(xiàng)名為ARES的全球多中心隨機(jī)對(duì)照研究（上海交通大學(xué)謝青教授為主要研究者之一）比較了HBeAg陽(yáng)性CHB患者予ETV治療24周后加用PEG-IFN-α24周或繼續(xù)ETV單藥治療療效；48周時(shí)獲得應(yīng)答患者在72周時(shí)停用ETV,隨訪至96周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ETV+PEG-IFN-α組持續(xù)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（26%對(duì)13%,P=0.036）及ALT恢復(fù)正常+HBV DNA<2000IU/ml的比例（79%對(duì)25%,P=0.014）均顯著高于ETV單藥組。

    復(fù)旦大學(xué)張文宏等也報(bào)道了一項(xiàng)回顧性研究，評(píng)估了經(jīng)NA治療至少兩年尚未達(dá)到HBeAg轉(zhuǎn)陰或血清學(xué)轉(zhuǎn)換的CHB,加用Peg-IFN治療48周并隨訪至治療結(jié)束后24周的效果。結(jié)果表明，加用Peg-IFN治療可明顯提***BeAg轉(zhuǎn)陰率（60.2%對(duì)13.8%）及HBsAg轉(zhuǎn)陰率（27.7%對(duì)0）。

    上述研究表明，NA與IFN序貫或聯(lián)合有可能提高病毒學(xué)和血清學(xué)應(yīng)答，但受益人群多限于接受NA時(shí)間較長(zhǎng)且取得較好病毒學(xué)應(yīng)答、甚至部分血清學(xué)應(yīng)答患者。值得注意的是，從臨床有效率和衛(wèi)生巾濟(jì)學(xué)角度考慮，目前國(guó)內(nèi)外指南并未建議所有接受NA治療患者改用或加用干擾素。

    特殊人群乙肝臨床管理

    免疫抑制治療中HBV再激活問(wèn)題

    免疫抑制治療過(guò)程以及其后的HBV再激活可導(dǎo)致嚴(yán)重肝臟損害、甚至導(dǎo)致死亡。因此，如何預(yù)防HBV再激活問(wèn)題一直是乙肝研究的熱點(diǎn)之一。

    我國(guó)**學(xué)者許（Hsu）等進(jìn)行的一項(xiàng)多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在150例新診斷為淋巴瘤、有既往HBV感染（HBsAg陰性，anti-HBc陽(yáng)性）且接受利妥昔單抗化療的患者中，HBV再激活率為10.4/100人年，肝炎發(fā)作率為6.4/100人年；血清學(xué)突破（HBsAg再現(xiàn)）是HBV相關(guān)的肝炎急性發(fā)作最重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

    該研究再次提示，在曾經(jīng)有HBV感染的患者中，如果接受利妥昔單抗為基礎(chǔ)的化療，應(yīng)定期進(jìn)行HBVDNA監(jiān)測(cè)，甚至預(yù)防性應(yīng)用抗乙肝病毒藥物，以降低HBV再激活及其導(dǎo)致的嚴(yán)重后果。

    中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院林桐榆教授牽頭開(kāi)展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放性Ⅲ期臨床研究，入選HBsAg陽(yáng)性、HBV DNA水平<103copies/ml、轉(zhuǎn)氨酶正常、未接受過(guò)抗病毒治療的初治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，在接受R-CHOP方案[利妥昔單抗（R）+環(huán)磷酰胺（C）+多柔比星+長(zhǎng)春新堿（V）+**（P）]化療的同時(shí)隨機(jī)予恩替卡韋（n=61）或拉米夫定（n=60），比較二者對(duì)于預(yù)防HBV再激活的效果。結(jié)果證實(shí)恩替卡韋比拉米夫定更能顯著減少乙型肝炎急性發(fā)作及HBV再激活的發(fā)生。

    2014年10月31日《胃腸病學(xué)》（Gastroenterology）在線發(fā)表了由美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（AGA）制定的《免疫抑制治療中乙肝病毒再激活的預(yù)防及治療指南》。該指南就一些在乙肝病毒再激活防止中的問(wèn)題給出了相應(yīng)推薦意見(jiàn)，包括不同風(fēng)險(xiǎn)人群采取預(yù)防性抗病毒治療的最佳方案、篩查優(yōu)化以及HBV再激活后治療藥物選擇等。

    妊娠期HBV感染者的管理

    據(jù)估計(jì)，我國(guó)HBsAg陽(yáng)性中有30%——50%是母嬰傳播所致，因此HBV母嬰傳播阻斷問(wèn)題一直是我們面臨的嚴(yán)重挑戰(zhàn)。盡管出生后及時(shí)接種乙肝疫苗并注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）可有效阻斷HBV母嬰傳播，但在病毒載荷較高、HBeAg陽(yáng)性的母親中，HBV母嬰傳播率仍可高達(dá)8%——15%.

    2014年《肝臟病學(xué)》（Hepatology）發(fā)表了由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院張華及其同事完成的一項(xiàng)基于臨床實(shí)踐的大型觀察性研究，旨在評(píng)估在標(biāo)準(zhǔn)主動(dòng)-被動(dòng)免疫方案基礎(chǔ)上，妊娠晚期服用LdT或LAM預(yù)防HBV母嬰傳播的有效性及安全性。結(jié)果提示，出生時(shí)治療組20%及未治療組24%的新生兒檢測(cè)到HBsAg;在52周時(shí)，意向性治療人群分析顯示，治療組嬰幼兒HBsAg（+）為2.2%,未治療組為7.6%（P=0.001）；LdT組及LAM組嬰幼兒HBsAg（+）率無(wú)明顯差異（1.9%對(duì)3.7%,P=0.758）。對(duì)完成實(shí)際治療隨訪的患者人群分析顯示，治療組嬰幼兒HBsAg（+）為0%,未治療組為2.84%（P=0.002）。治療組及未治療組胎齡、嬰幼兒身高、體重、阿普加（Apgar）評(píng)分或出生缺陷率等方面均無(wú)差異。該研究提示，高病毒血癥孕婦晚期妊娠時(shí)應(yīng)用LdT和LAM均可有效減少HBV母嬰傳播；且治療耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)安全性問(wèn)題。

    我國(guó)學(xué)者發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析也表明，妊娠中晚期應(yīng)用LdT可減少HBV母嬰傳播：按照產(chǎn)后6——12個(gè)月嬰兒新發(fā)HBsAg血清學(xué)陽(yáng)性計(jì)算，對(duì)照組宮內(nèi)傳播率為8.25%——42.31%,LdT治療組降至0%——14.29%（P<0.001）；根據(jù)產(chǎn)后6——12個(gè)月嬰兒新發(fā)HBV DNA血清陽(yáng)性計(jì)算的宮內(nèi)感染率，對(duì)照組為8.25%——19.23%,治療組降至0%——3.57%（P<0.001）。除服藥期間肌酸磷酸激酶升高外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相似。

    澳大利亞利維（Levy）團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《肝臟病學(xué)雜志》（J Hepatol）的一項(xiàng)多中心、前瞻性、觀察性研究，評(píng)估了高病毒載量（HBV DNA>7log IU/ml）妊娠婦女應(yīng)用TDF和LAM預(yù)防HBV母嬰傳播的有效性和安全性。結(jié)果顯示，TDF組、LAM組病毒載量分別下降3.64log IU/ml、2.81log IU/ml;病毒學(xué)失?。ǚ置鋾r(shí)病毒載量>7log IU/ml）率分別為3%、18%;未治療組圍生期母嬰傳播率為20%,TDF組、LAM組分別為2%和0%.各組先天畸形率和新生兒發(fā)育情況并無(wú)差異。該研究提示，TDF可安全有效地降低高病毒載量母親HBV的母嬰傳播率，且比LAM更有效。上述研究進(jìn)一步支持2012年版《歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）乙肝防止指南》，LdT、LAM或TDF（FDA列為妊娠分級(jí)B類(lèi)的強(qiáng)效藥物）可用于孕晚期高病毒血癥（血清HBV DNA>106——7IU/ml）的HBsAg陽(yáng)性妊娠婦女預(yù)防HBV宮內(nèi)和圍產(chǎn)期傳播。

    新型抗乙肝病毒藥物的研發(fā)

    新型核苷（酸）類(lèi)似物

    TAF是一種新合成的替諾福韋（TDF）磷酸化前藥。與TDF相比，TAF在很低劑量即可在肝細(xì)胞內(nèi)達(dá)到高濃度的雙磷酸化替諾福韋，因此其安全性更好。阿加瓦爾（Agarwal）等報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、活性對(duì)照Ⅰb期臨床研究，結(jié)果表明28天治療后，TAF8mg、25mg、40mg、120mg的抗病毒效果與TDF300mg相當(dāng)，各組的病毒動(dòng)力學(xué)結(jié)果也相似。TAF呈劑量相關(guān)的線性藥代動(dòng)力學(xué)，其中TAF25mg/d的安全性最好，因此建議采用該劑量進(jìn)行下一步臨床研究。

    Besifovir是一種新型的無(wú)環(huán)核苷類(lèi)似物。袁（Yuen）等進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放、多中心隨機(jī)Ⅱb滾動(dòng)延長(zhǎng)研究，比較了besifovir90mg,qd,150mg,qd和ETV0.5mg,qd治療初治CHB患者96周的抗病毒效果和安全性。結(jié)果表明，各組HBVDNA下降幅度、ALT恢復(fù)正常比例、HBeAg轉(zhuǎn)陰率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；無(wú)奈藥突變出現(xiàn)。研究期間未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，但besifovir可致肉堿消耗，因此須補(bǔ)充肉堿，這是該藥的重要局限性。

    針對(duì)HBV生命周期各靶點(diǎn)的DAA

    目前已研發(fā)出針對(duì)乙肝病毒生命周期靶點(diǎn)直接抗病毒藥物（DAA），包括病毒粘附及侵入抑制劑、cccDNA抑制劑、針對(duì)病毒轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程的小干擾RNA（目前該藥已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅱa期研究）和病毒衣殼化抑制劑。

    免疫調(diào)節(jié)劑

    屬于模式識(shí)別受體（PPRs）家族的Toll樣受體（TLRs）可識(shí)別侵入的病原體、啟動(dòng)固有免疫，限制感染擴(kuò)散、促進(jìn)有效的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

    目前，已有多種TLRs激動(dòng)劑用于慢性HBV感染免疫治療研究，如TLR3激動(dòng)劑Poly-ICLC、TLR4激動(dòng)劑MPLA、TLR7激動(dòng)劑GS-9620、TLR8激動(dòng)劑ssRNA40、TLR9激動(dòng)劑CPG7079或1018ISS.其中MPLA和CPG7079已用于人體試驗(yàn)，初步結(jié)果顯示可誘導(dǎo)快速、強(qiáng)效、持續(xù)anti-HBs反應(yīng)。這類(lèi)藥物的臨床效果以及安全性尚需進(jìn)一步研究來(lái)驗(yàn)證。

    治療性疫苗

    目前在研的針對(duì)HBV的治療性疫苗主要有以下三類(lèi)。

    ①激活B細(xì)胞和Th細(xì)胞應(yīng)答的治療性重組蛋白疫苗，目前研究顯示在大多數(shù)患者中，HBV重組疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答在治療結(jié)束后很快消失，因此還需要進(jìn)一步研究；③**CD8+T細(xì)胞應(yīng)答的DNA疫苗，現(xiàn)有研究顯示DNA疫苗并沒(méi)有明顯改善特異性T細(xì)胞應(yīng)答及抗病毒療效，這可能與患者肝臟疾病嚴(yán)重程度、HBV感染階段、HBVDNA水平有關(guān)，還需要對(duì)DNA疫苗的適應(yīng)癥進(jìn)行選擇；③乙肝表面抗原抗體復(fù)合物，前期研究顯示能夠促進(jìn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，但改變治療方案的Ⅲ期臨床并未能取得預(yù)期效果。