無論男女，無論中美，肺癌都是癌癥中當仁不讓的第一***。收到的讀者來信一半左右都是咨詢肺癌，因此從這期開始，菠蘿會和幾位專注肺癌藥物開發(fā)的科學家一起，連續(xù)寫四篇針對肺癌的文章：

    1:吸煙和不吸煙肺癌一樣么？

    2:肺癌查出EGFR突變后怎么辦？

    3:肺癌查出ALK突變后怎么辦？

    4:免疫療法，吸煙肺癌患者的救命丸

    我們會著重介紹針對肺癌科研最新進展，新一代靶向治療藥物，靶向藥物出現(xiàn)抗性后一些治療選擇，以及肺癌中的免疫治療進展。我還要特別感謝兩位“科學藝術(shù)家”,engrafico繪制菠蘿娃插畫，bitcyte提供蛋白和藥物的3D圖片。

    吸煙有害健康，主要是因為吸煙會大大增加得肺癌的概率，這點毋庸置疑。90%的肺癌患者都是吸煙者，男性吸煙患肺癌的幾率是不吸煙者的23倍，女性是13倍。為了爽，吸煙者也是蠻拼的。

    二手煙也會大量增加肺癌幾率，所以菠蘿強烈支持公共場所禁煙。是否應該禁煙，不是科學問題，歸根到底，都是錢的問題。每年煙草公司給**送上大量利稅，而**從其中分出一部分來支持公共健康事業(yè)，大家各取所需。我一直覺得**拿從煙草公司征收的稅來支持癌癥研究和癌癥治療，是世界上最好笑，也是最無奈的事情之一。

    吸煙有害，但是顯然吸煙和肺癌并不能劃等號： 吸煙不一定得肺癌，不吸煙也可能會得肺癌。癌癥是多個因素綜合作用的結(jié)果，有內(nèi)因，有外因，還有運氣，吸煙只是其中的一個重要因素。小時候爸媽拼命控制我看電視的時間，結(jié)果我還是小學5年級就帶上了眼鏡，而隔壁的那個天天抱著電視打游戲的家伙眼睛卻一直都是2.0,有時候生活真的很無奈。

    吸煙，不吸煙都有可能得肺癌，那么兩個科學問題來了：

    1:吸煙，不吸煙，得的癌癥一樣么？

    2:吸煙，不吸煙，病人治療方式和治療效果一樣么？

    先回答第一個問題，答案是：不一樣。雖然表面看起來相似，吸煙者的肺癌和不吸煙者的肺癌在基因水平有巨大差異。

    這種差異至少表現(xiàn)在兩個方面：

    第一、吸煙者的肺癌基因紊亂程度遠遠超過不吸煙者

    單純從表面或者顯微鏡下來看，吸煙或者不吸煙者的肺癌樣品看起來可能都差不多，都是一堆不受控制的細胞在錯誤的時間，錯誤的地點生長。但是最近幾年基因測序的進步，讓我們第一次能在微觀分子水平對個體癌癥進行分析，第一次真正地了解每一個癌癥本質(zhì)的不同。

    我們現(xiàn)在都知道癌癥是基因突變的產(chǎn)物，每個癌細胞都有著多個基因突變，但是以前從未有人知道吸煙和基因突變到底有沒有什么關(guān)聯(lián)。最近的一篇研究論文第一次系統(tǒng)性得對比了吸煙和不吸煙肺癌的DNA,發(fā)現(xiàn)了令人震驚的結(jié)論：雖然癌癥表面看起來相似，但吸煙者肺癌中基因突變的數(shù)目是不吸煙者中的10倍還多！不吸煙或偶爾吸煙者的肺癌基因平均突變數(shù)是18,最多的一個也僅是22個，而長期吸煙者的平均基因突變數(shù)是209,最多的一個吸煙病人高達1363! （1）

    正常細胞基因組像是約會前剛理發(fā)后男生的頭發(fā)，整齊有序；不抽煙病人的肺癌細胞基因像打完球的男生頭發(fā)，凌亂松散；抽煙病人的肺癌細胞就像是被雷劈過的女生頭發(fā)，不忍直視。

    吸煙者肺癌之所以突變多，有兩個主要原因，第一，煙霧中含有超過50種強致癌物質(zhì)。所謂的強致癌物，就是能誘導基因突變的化合物，因此吸煙者癌癥突變多一點都不奇怪。第二，煙霧對肺部的損傷很大，會導致組織壞死，人體本身的能力會努力去修復這樣的組織，主要辦法就是誘導干細胞生長分裂，來產(chǎn)生新細胞來彌補壞死組織，長期吸煙就會產(chǎn)生反復的“破壞-修復-破壞-修復”.如同我以前文章（參見菠蘿《和癌癥做斗爭》系列之“什么導致了癌癥？”,關(guān)注“奴隸社會”并發(fā)送“癌癥”獲?。┨岬?，任何一次干細胞的生長分裂都有產(chǎn)生突變的可能性，因此這種長期的破壞-修復循環(huán)也會積累大量的基因突變。慢性乙肝病毒導致肝癌也是類似的原因。

    中國越發(fā)嚴重的霧霾是否導致癌癥還在爭議，但在我看來，即使霧霾中不含任何的強致癌物，僅僅憑借對肺組織的慢性損傷，**和吸煙類似的“破壞-修復”循環(huán)，一定會積累基因突變，長期以往，促進肺癌的產(chǎn)生只是時間問題。

    我們?yōu)槭裁搓P(guān)心基因突變的數(shù)目？

    因為癌癥基因突變越多，對藥物產(chǎn)生抗藥性的能力越強！

    癌癥細胞對藥物的抗藥性和細菌對抗生素的抗藥性類似，都是細胞進化出了新的功能，來規(guī)避藥物對它的攻擊。正常細胞要進化出新的功能是非常困難的，因為細胞就像一臺機密的儀器，添加或改變?nèi)魏蔚牟考?，都需要同時改變很多的東西，很多時候是不可能的。就像你非要給蘋果6手機加上一個打火機的功能，非常困難。突變少的癌細胞就像山寨蘋果手機，很多零件都換過，看起來比較難看，但是要給它加上打火機功能也不容易。抽煙造成的肺癌細胞根本就是一堆亂七八糟堆起來的零件，異常難看，但也非常靈活，別說加上打火功能，一不小心變成微波爐都有可能。

    正因為肺癌病人90%都是吸煙者，他們的癌細胞突變多，善于進化躲避藥物，因此絕大多數(shù)肺癌靠藥物極難根治，不論是化療還是靶向治療，復發(fā)率都非常高。

    第二、吸煙和不吸煙者肺癌的基因突變種類不同

    兩種肺癌不僅是突變的數(shù)目不同，更重要的是突變的種類也不同。對于每個癌癥，雖然都有十幾到幾千個突變，但是其中通常都有一個主要的突變，對癌癥生長起到至關(guān)重要的作用，學術(shù)上我們叫這類重要突變“驅(qū)動突變”或“司機突變”（Driver Mutation），因為它們控制了癌癥的發(fā)展和走向。肺癌中最重要的“驅(qū)動突變”基因只有3個：KRAS,EGFR和ALK,吸煙者肺癌中主要是KRAS突變，而不吸煙者肺癌則主要是EGFR和ALK突變。

    為啥關(guān)心突變是哪種？

    因為針對EGFR和ALK突變，近幾年開發(fā)出了多個療效非常不錯的新型靶向藥物治療，而KRAS突變目前沒有特效藥。這類靶向藥物在病人身上效果比化療好，更重要的是沒有普通化療那種骨髓抑制等嚴重毒副作用，因此使用靶向藥物的EGFR和ALK突變肺癌病人生活質(zhì)量和存活率遠超KRAS突變的肺癌病人。更多的細節(jié)菠蘿會在后面兩期寫。

    （圖）：3D分子圖片顯示肺癌中突變的EGFR癌蛋白（灰色），和靶向藥物易瑞沙（紅色）。靶向藥物就像鑰匙一樣，精確地鎖住癌蛋白上的活性中心，從而抑制癌變蛋白，殺死癌細胞（感謝作者bitcyte）。

    不吸煙肺癌病人固然不幸，但有超過50%都含有EGFR或ALK突變，有多種新型靶向藥的幫助，加之這些病人癌癥的突變數(shù)目比較少，產(chǎn)生抗藥性比較慢，綜合這兩點，目前EGFR和ALK突變的不吸煙肺癌病人是肺癌病人最有希望和癌癥長期共存，把癌癥變?yōu)槁约膊〉娜巳骸＃ㄉ锕菳ioon.com）

    文末總結(jié)：

    1:為了不得肺癌，請不要吸煙！

    2:為了得了肺癌比較好治，請不要吸煙！

    參考文獻：

    1:U.S. Department of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking: A Report of the U.S. Surgeon General, 2004.

    2: Govindan R, Ding L,et al.,Genomic landscape of non-small cell lung cancer in smokers and never-smokers.Cell. 2012 Sep 14;150（6） :1121-34