埃博拉研究者們一直面臨著一個大問題，傳統(tǒng)的實驗室小鼠會被這種病毒殺死，不出現(xiàn)出血熱和其它的人類典型癥狀。小鼠疾病模型的缺乏嚴重阻礙了埃博拉的病理和免疫學研究，也影響了這種疾病的藥物開發(fā)。

    華盛頓大學的Angela Rasmussen和Michael Katze、NIH的Atsushi Okumura在47個小鼠種系中測試了埃博拉引發(fā)的宿主應答。研究顯示，病毒感染對不同小鼠系造成的影響并不相同。這項刊登在《科學》雜志上的最新研究為揭示埃博拉易感性背后的遺傳學差異奠定了基礎。

    這項研究“證實了不少人剛剛意識到的一個問題，”Texas A&M大學的遺傳學家David Threadgill評論道。“人們之前只用單一的小鼠種系作研究，這會遺漏大量的生物學信息。”

    Threadgill是首先提議構建Collaborative Cross（CC）小鼠的研究者之一。CC包括數(shù)百種基因型不同的小鼠系，它們來自于八個原始種系：五個實驗室品種和三個源自野生小鼠的近交系。CC小鼠能體現(xiàn)不同小鼠亞種的遺傳學變異，其單核苷酸多態(tài)性是傳統(tǒng)實驗室小鼠的四倍。

    CC小鼠系已經在不少疾病研究中得到了應用，Katze等人還在這些小鼠中研究影響流感嚴重性的遺傳學差異。

    在這項研究中，研究人員用小鼠版埃博拉病毒感染了47個CC小鼠系。所有小鼠在感染初期都出現(xiàn)了體重減輕的現(xiàn)象，19%能抵抗病毒并在兩周內恢復體重，11%的小鼠系對病毒有部分抗性。70%的小鼠系感染后的死亡率超過50%.不同小鼠系表現(xiàn)出的癥狀也有較大差異，有的小鼠只出現(xiàn)肝臟炎癥，有的小鼠除此之外還表現(xiàn)出凝血缺陷等埃博拉感染的標志性癥狀。

    這些小鼠很好的模擬了人類患者的不同病理過程。研究表明，埃博拉感染的嚴重程度與宿主的遺傳背景有很大關系，不能單從病毒方面進行解釋。

    研究人員進一步分析了抗性極高和易感性極高的兩個小鼠系。易感性高的小鼠感染后會出現(xiàn)凝血缺陷、內出血、脾臟增大和肝臟嚴重損傷。被埃博拉感染的小鼠在五、六天后就會死亡。高抗性小鼠在感染頭五天會損失15%的體重，但它們不表現(xiàn)出其他癥狀，14天后這些小鼠就能復原。

    研究顯示，在高易感性和高抗性小鼠的肝臟和脾臟中，病毒的RNA水平是差不多的。但易感小鼠生成的感染性病毒是抗性小鼠的十倍。這說明小鼠抗性可能與抑制病毒的轉錄后程序有關。此外，這兩種小鼠肝臟里的埃博拉分布，以及病毒對凝血的影響也存在較大的不同。

    研究人員還比較了兩種小鼠的基因表達模式。研究顯示，內皮細胞酪氨酸激酶基因Tie1和Tek的轉錄水平有顯著差異，而這兩種酶與凝血功能有關。Tie1等位基因在八個CC原始種系中變化較大，很可能就是造成小鼠癥狀差異的原因。

    Rasmussen、Katze等人才剛開始分析實驗中的基因表達數(shù)據(jù)。“我們希望找到對感染結果有決定性影響的標志性基因，”Rasmussen說。“這類發(fā)現(xiàn)未來將幫助人們對埃博拉感染進行診斷和預后判斷。”