1996 年,美國全國多發(fā)性硬化協(xié)會(US National Mul-tiple Sclerosis Society,NMSS)的臨床試驗建議委員會(Advisory Committee on Clinical Trials in Multiple Sclero-Sis)根據(jù)對多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)專家的調(diào)查問卷確立了 MS 基于病程的臨床分型,旨在明確自然史和人口學(xué)研究的亞組定義、促進(jìn)臨床試驗受試者的均質(zhì)化納入以及在醫(yī)生和 MS 患者之間的明確交流,確定了復(fù)發(fā)緩解型(RRMS)、繼發(fā)進(jìn)展型(SPMS)、原發(fā)進(jìn)展型(PPMS)和進(jìn)展復(fù)發(fā)型(PRMS)四種類型,并給出了良性和惡性 MS 的定義。
該分型很快進(jìn)入臨床實踐并列入幾乎所有臨床試驗的納入標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)發(fā)和進(jìn)展是其基礎(chǔ),但實際上兩者很難明確區(qū)分?;诋?dāng)時的條件,僅用了臨床特點來進(jìn)行分型,且并未對“復(fù)發(fā)(relapse)”做出明確定義。近年來隨著影像學(xué)和生物標(biāo)志物研究的進(jìn)展以及對 MS 的炎性反應(yīng)和變性反應(yīng)過程越來越明晰,對這些分型的重新認(rèn)識提上了議事日程。
2010 年 3 月,多發(fā)性硬化診治中心聯(lián)合會(Consorti-um of Multiple Sclerosis Centers,CMSC)召開了一個會議,并基于 Lincoln 等的修訂分型提出了一個修改建議,引入了“亞臨床復(fù)發(fā)”這一分型并對原來的臨床分型進(jìn)行有無疾病活動性的區(qū)分。1996 版的執(zhí)筆者 Lublin 參加了會議。
會議達(dá)成共識:(1)應(yīng)該根據(jù)增強的 Tl 新病變、明確的 T2 新病變或原有 T2 病變擴(kuò)大來區(qū)分是否存在活動性炎性反應(yīng),來補充臨床分型的不足。(2)應(yīng)該對 MS 的病程有更加嚴(yán)格的定義和分類。這次會議是 2013 版修訂前的一次熱身。
2011 年 NMSS 和歐洲 MS 治療和研究委員會(theEuropean Committee for Treatment and Research in MS)聯(lián)合組成的專家委員會并邀請 MS 表型分組(the MS Phe-notype Group)的專家一起,通過工作組方式開始重新考慮 1996 版分型。2012-10 召開會議討論后提出下列建議:
(1)保留 1996 年分型描述的基本內(nèi)容,并進(jìn)一步闡明:臨床分型要以臨床作為基礎(chǔ),基于現(xiàn)況和病史資料,且分型是動態(tài)的,可以轉(zhuǎn)化,如 RR 型轉(zhuǎn)化成 SP 型。
(2)增加新的分型:臨床孤立綜合征 (CIS) 作為新的分型:由于臨床研究發(fā)現(xiàn) CIS 患者具有 MS 的高風(fēng)險且 CIS 患者的臨床試驗證實藥物治療能夠延緩 CIS 發(fā)展成確診的 MS,故增加此分型。影像孤立綜合征 (RIS) 尚未成為新的分型但正在評價中:由于影像學(xué)不具有特異性且缺乏脫髓鞘的臨床證據(jù),故不納入新的分型,還需要進(jìn)一步前瞻性地對高風(fēng)險(無癥狀性脊髓病變、增強病變或腦脊液指標(biāo)陽性)患者進(jìn)行評價。
(3)SPMS 的確切定義仍有困難:一般依靠病史回顧來確定該分型,還缺乏 RRMS 轉(zhuǎn)化成 SPMS 時間點的 f 臨床、影像學(xué)、免疫學(xué)或病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn),需要自然史研究和臨床試驗資料形成數(shù)學(xué)模型來確定。
(4) PPMS 仍作為一個分型:雖然臨床、影像學(xué)和遺傳學(xué)資料提示 PPMS 和 SPMS 的差異是相對的而非絕對的,但因缺乏進(jìn)展期前的復(fù)發(fā)過程,目前仍然列為一個分型。
(5)基本 MS 分型的修正:原來復(fù)發(fā)型和進(jìn)展型的分類無法充分反應(yīng)疾病的現(xiàn)況,引入疾病活動性 (disease ac-tivity) 和疾病進(jìn)展 (disease progression) 兩個術(shù)語可以補充基本分型狀態(tài)下的詳細(xì)狀況,更好反應(yīng)與 MS 的病理學(xué)(炎性反應(yīng)和變性反應(yīng))相關(guān)的臨床狀態(tài),有助于預(yù)后評價、治療決策和臨床試驗的分層。
(6)活動性評價:建議對復(fù)發(fā)型 MS 至少每年通過臨床和腦影像學(xué)評價 1 次疾病活動性,對進(jìn)展型 MS 的隨訪間隔尚無共識;由于脊髓和腦病變活動性關(guān)系密切但單獨脊髓影像學(xué)隨訪的價值尚無充分研究,故除了有脊髓受累的臨床表現(xiàn),無需脊髓影像學(xué)評價;評價的間隔可以根據(jù)具體情況縮短,但要注意隨訪中 MRI 圖像的前后可比性;在設(shè)定時間段內(nèi)無隨訪者為“無法確定活動性”;納入活動性術(shù)語后,PRMS 分型(即有活動性的 PPMS)即可取消。
(7)持續(xù)性還是確證的惡化:由于“持續(xù)性(sustained)”的意義是永久性,且可能存在擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(EDSS)持續(xù)性惡化但 EDSS 中不同功能系統(tǒng)中一些惡化而另一些改善的情況,因此該術(shù)語可能造成歧義,建議使用“確證的(confirmed)”殘疾累積這個術(shù)語來評價殘疾進(jìn)展,定義為 EDSS 惡化持續(xù)超過幾個月,而無需考慮受累功能系統(tǒng);更加嚴(yán)格的定義要求確證同一功能系統(tǒng)的功能惡化。
(8)進(jìn)一步澄清疾病進(jìn)展和殘疾進(jìn)展:這些術(shù)語被原來描述因多次發(fā)作、嚴(yán)重發(fā)作恢復(fù)差或進(jìn)入疾病進(jìn)展階段所致的惡化,建議對加重使用“惡化(worsening)”這個術(shù)語,尤其是在復(fù)發(fā)期,而“進(jìn)展(progression)”這個術(shù)語僅用于 MS 進(jìn)展階段,無論是否還有疾病活動性。
(9)如何發(fā)現(xiàn)活動性和進(jìn)展:除了上述臨床和影像學(xué)(增強病變和 T2 病變)表現(xiàn)外,患者報告的結(jié)局(patient-reported outcomes,PRO)、MRI 的其他指標(biāo)(如腦容積、Tl 黑洞、磁化傳遞成像和彌散張量成像)、光學(xué)相干斷層掃描(OCT)、血液和腦脊液標(biāo)志物以及電生理檢查尚無足夠證據(jù)有助于評價疾病活動性和進(jìn)展而無法作為分型依據(jù)。
(10)良性和惡性 MS: 并非分型,而是對嚴(yán)重程度與時間關(guān)系的一個提示,通常需要回顧性明確(尤其是良性類型),且嚴(yán)重程度和疾病活動性在 MS 具有顯著的改變和不可預(yù)測性,故這兩個術(shù)語應(yīng)該謹(jǐn)慎使用。
會議形成規(guī)范了基于臨床資料分型修訂版的術(shù)語,并以流程圖(圖 1 和 2)的方式描述了分型過程。新的分型采用了表型(phenotype)的術(shù)語,表明新的分型較之前的臨床分型更加關(guān)注疾病炎性反應(yīng)和變性反應(yīng)的病理學(xué)實質(zhì),將為 MS 的臨床、影像學(xué)、電生理、免疫學(xué)和遺傳學(xué)研究以及臨床試驗奠定更加可靠的基礎(chǔ)。
2013 版分型中使用的術(shù)語:
(1)活動性疾?。╝ctive disease):①臨床:復(fù)發(fā),在無發(fā)熱或感染的情況下急性或亞急性起病的 1 次發(fā)作,出現(xiàn)新的神經(jīng)功能障礙或原有神經(jīng)功能障礙加重,全部或部分恢復(fù),和/或②影像學(xué)(MRI):出現(xiàn)增強的 Tl 低信號病變或者新的或明確增大的 T2 高信號病變。
(2)進(jìn)展性疾?。╬rogressive disease):①臨床:有客觀記錄的穩(wěn)定增加的神經(jīng)功能障礙/殘疾,沒有明確的恢復(fù)(可有波動和穩(wěn)定期)。②影像學(xué)(MRI):反應(yīng)進(jìn)展的影像學(xué)指標(biāo)尚未確立或標(biāo)準(zhǔn)化,還無法用來描述單個患者的分型;正在評價的指標(biāo)包括 T1 低信號病變的數(shù)量和容積的增加、腦容積的減少以及磁化傳遞成像和彌散張量成像的改變。
(3)惡化性疾病(worsening disease):有記錄的因復(fù)發(fā)或進(jìn)展性疾病所致的神經(jīng)功能障礙/殘疾增加,疾病進(jìn)展(disease progression)這個術(shù)語僅用于 MS 進(jìn)展期。
(4)確證的進(jìn)展或惡化(confirmed progression orworsening):在預(yù)設(shè)的時間間隔(如 3、6 或 12 個月)確證神經(jīng)功能障礙增加;由于神經(jīng)功能障礙仍然可能改善(尤其在復(fù)發(fā)性疾?。?,即使 6 或 12 個月時進(jìn)展能夠確證,仍然建議不用持續(xù)性(sustained)這個術(shù)語。
本文摘自《中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志》2014 年 7 月第 21 卷第 4 期
作者:李海峰
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