近年來，利用無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（NIPT）來篩查胎兒的染色體非整倍體已廣泛應(yīng)用，并有望從高危孕婦擴(kuò)展到一般風(fēng)險(xiǎn)的孕婦。4月1日在線發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的三項(xiàng)新的研究，闡明了NIPT篩查的表現(xiàn)和風(fēng)險(xiǎn)。
 

    文獻(xiàn)來源：Accurate Desc**tion of DNA-Based Noninvasive Prenatal Screening.

    Copy-Number Variation and False Positive Prenatal Aneuploidy Screening Results.

    Cell-free DNA Analysis for Noninvasive Examination of Trisomy.

    根據(jù)貝勒醫(yī)學(xué)院和香港中文大學(xué)的一項(xiàng)研究，NIPT假陽性結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)可觀，如果孕婦不進(jìn)行診斷確認(rèn)，很可能導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的妊娠終止。研究人員警告說，盡管新檢測有著高的敏感性和特異性，但只能用于篩查，而不能替代確認(rèn)性的染色體核型分析。

    另一項(xiàng)由華盛頓大學(xué)團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的研究，深入分析了NIPT可能產(chǎn)生假陽性結(jié)果的原因之一，那就是母親基因組中存在拷貝數(shù)變異。

    盡管它有這些缺點(diǎn)，但根據(jù)一項(xiàng)大型臨床研究的結(jié)果，NIPT在21三體的檢測上還是優(yōu)于傳統(tǒng)的孕早期檢測。這項(xiàng)研究由加州大學(xué)舊金山分校領(lǐng)導(dǎo)，涉及到16,000名女性。

    為了研究各種無創(chuàng)產(chǎn)前檢測的表現(xiàn)，貝勒和香港的研究人員重點(diǎn)研究了307名婦女，她們獲得了陽性的NIPT結(jié)果，包括21三體、18三體、13三體、X單體、XXX、XXY或XYY,并轉(zhuǎn)診到侵入性的診斷檢測。這些結(jié)果來自Sequenom的MaterniT21和SafeT21,BGI的NIFTY、Illumina的Verifi、Natera的Panorama以及Ariosa的Harmony.

    對于13個(gè)病例，羊膜穿刺或絨毛膜取樣后的核型分析表明嵌合的存在。而對于剩下294個(gè)NIPT陽性病例，19%（56個(gè)）被證明是假陽性的。其中，對于最常檢測到的21三體，假陽性率在9%,XXX、XXY或XYY為17%,18三體為23%,13三體為46%,而X單體高達(dá)62%.

    盡管染色體核型分析的結(jié)果也有可能是不準(zhǔn)確的，但研究人員并沒有被告知，嬰兒在出生后有任何異常。香港中文大學(xué)的研究人員注意到，至少有8例假陽性的NIPT結(jié)果（大部分是21三體），但最終生下了健康的嬰兒。

    NIPT目前都是分析母體血液中的無細(xì)胞循環(huán)DNA,但它們的分析方法不同。NIPT產(chǎn)生假陽性結(jié)果，可能有幾個(gè)原因，包括母體的體細(xì)胞嵌合、胎盤嵌合、雙胞胎消失、母親的癌癥未被檢測到，以及母親的拷貝數(shù)變異。

    華盛頓大學(xué)的研究人員深入探究了最后一個(gè)原因。在這一項(xiàng)研究中，他們分析了四名婦女的血液樣本。這些婦女接受了Illumina的Verifi檢測，并獲得了陽性結(jié)果，其中有三名是18三體陽性，另一名是13三體陽性，但是最終誕下了健康的嬰兒。

    對于兩名NIPT檢測結(jié)果為18三體陽性的患者，他們在18號染色體上鑒定出重復(fù)的區(qū)域。研究人員推測，這些重復(fù)可能干擾了分析，因?yàn)?8號染色體的測序讀取比其他染色體多。

    血液中大部分的無細(xì)胞DNA都來自母親，而母體的重復(fù)使得讀取數(shù)量增加，提高了假陽性的機(jī)會，而染色體缺失則減少了讀取數(shù)量，提高了假陰性結(jié)果的概率。

    這個(gè)影響究竟有多大，取決于無細(xì)胞DNA中胎兒的比例，重復(fù)或缺失的大小，以及它是否遺傳給胎兒。有一名患者的18號染色體上有一段長達(dá)1.5 Mb的重復(fù)，并遺傳給了胎兒，故假陽性結(jié)果的概率高了16,000倍。

    基于拷貝數(shù)變異在一般人群中的頻率，研究人員估計(jì)它們明顯提高了NIPT獲得假陽性結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。不過，若是考慮母體的拷貝數(shù)變異，風(fēng)險(xiǎn)可降低。例如，一旦檢測到這樣的變異，則這一區(qū)域的讀取至少應(yīng)被部分丟棄，或根據(jù)需要增加或減少染色體的有效大小。

    與貝勒和香港的研究一樣，作者認(rèn)為，盡管與傳統(tǒng)的孕早期篩查相比，NIPT表現(xiàn)良好，但后續(xù)的診斷檢測仍然很關(guān)鍵。“假陽性篩查結(jié)果的影響不僅僅是臨床風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)成本，還給患者帶來了巨大的心理壓力，”他們寫道。

    盡管NIPT的實(shí)施仍然需要謹(jǐn)慎，但大型的臨床研究證明，對于高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)的妊娠，它優(yōu)于傳統(tǒng)的孕早期21三體篩查。這項(xiàng)研究由加州大學(xué)舊金山分校、哥倫比亞大學(xué)和Ariosa的研究人員參與，其結(jié)果已在去年的ACMG年會上展示，但現(xiàn)在才正式發(fā)表。

    不過，研究人員也表示，雖然這些結(jié)果支持NIPT在各類婦女上的使用，但還需要進(jìn)一步的成本效用分析。在上周舉行的ACMG年會上，Ariosa的CEO Ken Song就算了一筆賬。

    在美國，每年大約有400萬名嬰兒出生。假設(shè)篩查率在70%,Song計(jì)算出，標(biāo)準(zhǔn)的孕早期篩查（FTS）將檢測出7800例21、18或13三體，而NIPT將檢測出近9000例。由于假陽性率較高，F(xiàn)TS將導(dǎo)致1400例大多不必要的侵入性檢查，而NIPT則少于100例。

    Song認(rèn)為，如果NIPT定價(jià)在453美元或以下，那么它將節(jié)省每個(gè)三體病例的總體成本。這個(gè)計(jì)算假定FTS為171美元，侵入性診斷檢測為1300美元，拜訪醫(yī)生需要120美元，以及妊娠終止和患病兒童出生的各種費(fèi)用。

    英國倫敦大學(xué)學(xué)院兒童健康研究所的Lyn Chitty認(rèn)為，NIPT的采用將最終“取決于當(dāng)?shù)氐奈幕蜕鐣蛩?，包括對殘疾的態(tài)度、終止妊娠的法律，以及現(xiàn)有的醫(yī)療結(jié)構(gòu)”,如現(xiàn)行的篩查項(xiàng)目。